血液透析濾過(guò)治療非糖尿病終末期腎病54例及對(duì)胰島素抵抗和炎性因子水平的影響

閆 曦 ，徐 鳳 ，桂 娜，智 霞

（1.河北省衡水市人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，河北 衡水 053000； 2.河北省邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056001）

慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF）患者普遍呈現(xiàn)胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和微炎癥狀態(tài)，IR和多種炎性因子介導(dǎo)的慢性炎癥狀態(tài)均是加重腎功能減退和促發(fā)心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[1]。非糖尿病CRF 發(fā)展至終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）階段，IR 發(fā)生率為 46.15% ～77.42%[2]，35% ～65% 的非糖尿病性終末期腎病（non-diabetic end-stage renal disease，NDESRD）患者表現(xiàn)出慢性持續(xù)性炎癥[3]。目前，維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是維持ESRD生命的主要手段，高通量血液透析（high flux hemodialysis，HFHD）較常規(guī)低通量血液透析（low flux hemodialysis，LFHD）具有更大的超濾系數(shù)和吸附功能，能更好地清除多種炎性介質(zhì)。血液透析濾過(guò)（hemodiafiltration，HDF）是在透析基礎(chǔ)上加用高通透性濾過(guò)膜，濾出并置換含大中分子毒素體液的血液凈化方法。本研究中分別采用HDF及HFHD治療CRF，并比較了對(duì)維持性血液透析NDESRD患者IR與炎性因子水平的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

表1 兩組患者一般資料比較

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于65歲；需非糖尿病腎病維持性血液透析；既往采用低通量血液透析治療，且規(guī)律透析；透析齡超過(guò)6個(gè)月；預(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月；簽署知情同意書(shū)；研究?jī)?nèi)容獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤、精神病；心、肝、甲狀腺功能異常；激素或免疫抑制劑使用史；研究前1個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)心血管事件或感染性疾病；入組前進(jìn)行HFHD或HDF治療。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2015年10月至2016年9月收治的擬行MHD的105例NDESRD患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為HFHD組（51例）和HDF組（54例）。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。

1.2 方法

HFHD組：前臂動(dòng)靜脈內(nèi)瘺建立血管通路，采用德國(guó)費(fèi)森尤斯4008B型透析機(jī)與FX60聚砜膜透析器[Helixone 膜面積 1.4m2，超濾系數(shù) UFR46mL /（h·mmHg）]及碳酸氫鹽透析液，設(shè)定透析血流量250 mL/min，透析液流速500 mL/min，每次透析4 h，每周透析3次。透析時(shí)常規(guī)予低分子肝素、鈣離子拮抗劑、鐵劑、促紅細(xì)胞生成素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、左卡尼汀等藥物。

HDF組：采用德國(guó)費(fèi)森尤斯F6HPS透析器[Helixone 膜面積 1.3 cm2，UFR 5.5 mL /（h·mmHg）]，每周透析2次；在此基礎(chǔ)上，采用費(fèi)森尤斯4008BS血濾機(jī)[Helixone 膜面積 1.8 m2，UFR 59 mL /（h·mmHg）]每周進(jìn)行1次血液透析濾過(guò)，置換液采用后稀釋法，置換液流速 60～80 mL/min，置換液總量 18～20 L。其余均同HFHD組。

1.3 觀察指標(biāo)

患者入組透析治療前10 min與6個(gè)月后透析結(jié)束前10 min采靜脈血測(cè)定腎功能指標(biāo)、糖代謝指標(biāo)及炎性因子指標(biāo)，即空腹血糖（FPG）、空腹血漿胰島素（FINs）、甲狀旁腺素（PTH）、β2- 微球蛋白（β2-MG）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白細(xì)胞介素 -6（IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）及瘦素（LEP）；首次透析與6個(gè)月后末次透析聯(lián)機(jī)在線讀取尿素清除指數(shù)（Kt/V）， Kt/V＝ -ln（R-0.008 t） +（4-3.5 R） ×UF/W，R為透析后BUN與透析前比值，t為該次透析時(shí)間，UF為透析超濾量，W為透析后患者體質(zhì)量；通過(guò)穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）計(jì)算治療前與治療6個(gè)月后胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR＝FINs×FPG /22.5，取其自然對(duì)數(shù)值。其中，PTH，F(xiàn)INs，TNF-α，IL-6 采用Beckman UniCel DxI全自動(dòng)免疫分析儀測(cè)定，BUN，SCr，LEP，β2-MG，CRP 采用 BeckmanAU5800 全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。定量數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，行 t檢驗(yàn)；定性資料用百分率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表3。

3 討論

減輕IR對(duì)ESRD階段預(yù)防心血管并發(fā)癥，保護(hù)殘留腎功能尤為必要。CRF患者體內(nèi)普遍存在免疫功能紊亂及炎性因子的調(diào)控異常[4]。腎功能減退可造成體內(nèi)大分子毒素和促炎性因子清除減少，發(fā)展至ESRD階段，MHD治療者則普遍存在微炎癥狀態(tài)，是指雖無(wú)局部或全身顯性的臨床感染征象，但體內(nèi)存在持續(xù)低水平炎癥狀態(tài)[5]。微炎癥狀態(tài)可直接表現(xiàn)為 TNF-α，IL-6，CRP等炎性介質(zhì)水平升高[6]。微炎癥狀態(tài)可導(dǎo)致腎小球系膜基質(zhì)增生、腎小球硬化和放大炎性反應(yīng)，加重腎臟在內(nèi)的多器官損傷，同時(shí)可破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，加重心血管事件的發(fā)生[7]。同時(shí)，上述炎性因子在IR的發(fā)生過(guò)程中意義重大。TNF-α可通過(guò)抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性而加重IR[8]。IL-6能抑制過(guò)氧化酶體增殖物激活受體γ基因的表達(dá)，降低機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性[9]，同時(shí)誘導(dǎo)肝臟合成CRP[10]。CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，可介導(dǎo)免疫炎性反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞受損，影響肝臟、肌肉對(duì)葡萄糖的降解等多種途徑導(dǎo)致胰島素分泌增加，加重IR[11]。

表2 兩組患者治療前后胰島素抵抗指數(shù)與體內(nèi)尿毒癥毒素水平比較（s）

表2 兩組患者治療前后胰島素抵抗指數(shù)與體內(nèi)尿毒癥毒素水平比較（s）

組別HFHD 組（n＝51）HDF組（n＝54）時(shí)間治療前治療后差值治療前治療后差值t值P值lnHOMA-IR 2.67 ± 0.49 1.94 ± 0.40 0.72 ± 0.12 2.63 ± 0.43 1.69 ± 0.32 0.94 ± 0.15 8.321＜ 0.01 FINs（mU /L）13.29 ± 3.52 10.74 ± 3.13 2.53 ± 0.49 12.81 ± 3.06 9.58 ± 2.73 3.23 ± 0.68 6.076＜ 0.01 PTH（pg/L）283.7 ± 65.2 242.3 ± 54.8 41.3 ± 9.7 295.4 ± 57.8 248.7 ± 48.5 46.6 ± 11.5 2.557 0.012 2-MG（mg/L）14.52 ± 2.72 9.54 ± 1.88 4.97 ± 1.21 14.15 ± 2.46 7.57 ± 1.35 6.46 ± 1.73 5.137＜ 0.01 BUN（mmol/L）27.11 ± 7.05 12.64 ± 1.92 14.45 ± 3.96 25.48 ± 7.23 11.95 ± 2.18 13.51 ± 3.42 1.304 0.195 SCr（ mol/L）878.6 ± 253.3 345.2 ± 97.5 533.5 ± 132.8 903.7 ± 287.1 357.2 ± 84.7 546.4 ± 116.6 0.528 0.599

表3 兩組患者治療前后炎性因子與瘦素水平比較（s）

表3 兩組患者治療前后炎性因子與瘦素水平比較（s）

組別HFHD組（n＝51）HDF組（n＝54）時(shí)間治療前治療后差值治療前治療后差值t值P值TNF- （pg /mL）92.3 ± 22.5 78.5 ± 21.6 13.7 ± 4.5 96.2 ± 24.0 75.3 ± 19.2 20.8 ± 6.3 6.673＜ 0.001 IL-6（pg/mL）115.3 ± 32.3 98.4 ± 20.5 16.9 ± 5.2 121.5 ± 35.0 97.7 ± 19.8 23.8 ± 9.0 4.843＜ 0.001 CRP（mg/L）13.41 ±3.52 8.58 ±2.72 4.82 ±1.45 12.65 ±3.13 6.97 ±2.29 5.68 ±1.82 2.685 0.008 LEP（ g/L）10.26 ±2.57 7.59 ±1.65 2.66 ±0.59 10.75 ±2.23 7.18 ±1.86 3.57 ±0.75 6.930＜ 0.001

目前，MHD是ESRD患者維持生命的主要治療方法。HD是借助半透膜兩側(cè)血液和透析液的濃度梯度差原理，通過(guò)彌散、吸附、對(duì)流等清除體內(nèi)尿毒癥毒素，同時(shí)補(bǔ)充電解質(zhì)的方法。HD治療的最高目標(biāo)是確保透析的充分性，即除達(dá)到足夠的尿素、肌酐等小分子代謝廢物清除外，還應(yīng)清除中大分子（如PTH、β2-MG）毒性物質(zhì)或毒性物質(zhì)[12]。常規(guī)LFHD透析膜孔徑及超濾系數(shù)較小，透析清除的物質(zhì)主要是相對(duì)分子質(zhì)量小于500 D的小分子毒素，而不能有效清除相對(duì)分子質(zhì)量介于500～12 000的中分子毒物和大于12 000的大分子毒素[13]，而中大分子毒素，如 PTH，β2-MG，TNF-α，IL-6，CRP及糖基化代謝終末產(chǎn)物等正是導(dǎo)致ESRD及心血管病、感染、β2-MG相關(guān)淀粉樣變、腎性骨病等透析并發(fā)癥的元兇。因此，有效清除MHD患者體內(nèi)的中、大分子毒素和炎性因子為確保臨床透析效果的關(guān)鍵。中、大分子毒素的清除效果與透析膜的性質(zhì)密切相關(guān)，HFHD透析器透析膜孔徑與超濾系數(shù)較高，因此具備較高的通透性及溶質(zhì)擴(kuò)散性能，有助于提高中分子毒素的清除，改善微炎癥狀態(tài)。HDF是在HD治療基礎(chǔ)上，增加對(duì)流流程，通過(guò)超濾系數(shù)高、孔徑大的透析膜從血中濾出中分子蛋白結(jié)合類毒素并等量置換體液的方法，具有同時(shí)清除小、中分子的能力。HFHD及HDF雖然均較LFHD的透析效果更顯著，但2種透析方法對(duì)NDESRD行MHD患者IR的改善及炎性因子的清除效率目前仍未明晰。

本研究結(jié)果表明，2種透析方法對(duì)BUN及SCr等小分子毒素的清除效率無(wú)明顯差異，說(shuō)明二者清除小分子毒素的效率相近；HDF組治療后FINs，PTH，β2-MG，TNF-α，IL-6，CRP的下降絕對(duì)數(shù)值及HOMA-IR的改善數(shù)值均顯著高于HFHD組。此外，LEP是脂肪細(xì)胞分泌入血的含146個(gè)氨基酸的單鏈蛋白質(zhì)，相對(duì)分子質(zhì)量為16 000，能誘導(dǎo)氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)[14]。高LEP血癥與尿毒癥患者動(dòng)脈粥樣硬化與心血管事件呈正相關(guān)[15]。結(jié)果顯示，HDF對(duì)LEP的清除效果亦優(yōu)于HFHD。考慮到TNF-α等多種炎性介質(zhì)與IR密切相關(guān)，可以推測(cè)HDF對(duì)IR的改善與對(duì)炎性介質(zhì)的清除效率更高有關(guān)，體內(nèi)微炎癥狀態(tài)的改善減輕了對(duì)胰島β細(xì)胞及胰島素受體的刺激，有助于減少FINs生成，減輕高胰島素血癥[16]，進(jìn)而更有效地改善患者的IR。

綜上所述，對(duì)于維持性血液透析治療NDESRD患者，HDF與HFHD均能進(jìn)一步清除血液中大分子毒素與炎性介質(zhì)，HDF較HFHD更能改善IR與微炎癥狀態(tài)。但本研究樣本量較小，尚需高質(zhì)量、大樣本臨床研究進(jìn)一步加以證實(shí)。

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