冠脈介入診療與痛風發作的相關性研究進展

辛文豪 黃崢嶸

【摘要】 冠脈介入診療后引起痛風的急性發作在臨床工作中越來越常見，雖總體數量較少，但這一現象的出現值得引起臨床工作者的重視，通過了解其產生機制及相關因素可以幫助我們識別高危患者，進而采用適當的診療方法，快速診斷及治療，降低發病率，減輕患者的痛苦。

【關鍵詞】 冠脈介入； 痛風； 危險因素； 機制

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.10.092 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）10-0186-03

進入新世紀以來，血管造影技術的應用日益廣泛，尤其是在心血管疾病的診療方面突飛猛進，解除患者痛苦的同時也帶來了相關的負面作用。通過近幾年的臨床觀察，既往有痛風病史的部分患者在行冠脈造影或支架植入后常引起急性痛風發作，不僅給患者帶來病痛的困擾，嚴重者可引起相關關節的損傷及腎功能的損害，客觀上也延長了住院時間，加重了經濟負擔，也常伴發代謝綜合征的其他癥狀。我國部分臨床工作者均注意到這一現象，并對相關病例進行初步的探討[1-2]，但對其機制研究及相關性分析并未系統性進行，國內外文獻也較少關于此方面的針對性研究。本文根據近年來的相關文獻資料，對介入診療后痛風發作的發病機制、危險因素和預防現狀等進行簡要綜述，對冠狀動脈介入診療后痛風發作的機制進行相關性的分析及探討，為后期的進一步研究及相關患者的預防提供參考。

1 冠脈介入診療的相關特點

冠脈介入診療是一個系統的診療體系，主要包括冠脈造影（coronary angiography，CAG）及冠狀動脈支架植入術（percutaneous coronary intervention，PCI），是基于造影劑的運用而進行一系列冠狀動脈診療的微創手段，其對痛風的發作可從致炎作用、造影劑的特點、造影劑腎病等幾個方面初步探討。

1.1 介入診療對機體的致炎作用

過去大量研究及臨床試驗發現經皮冠狀動脈介入治療術后相關炎癥因子表達明顯升高。腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）等相關炎癥因子是參與體內炎癥反應的重要介質，也可引起相關的免疫損傷。PCI作為一種有創手術，可通過對氧化應激產物的激活來促進這些炎癥因子的表達[3]。在唐忠俊等[4]的研究中，通過比較冠脈介入患者手術前后炎癥因子，發現所有患者術后6 h、IL-6、IL-10、hs-CRP及MMP-9水平明顯較術前6 h升高，并且術后24 h均稍有下降但仍明顯高于術前6 h，比較差異有統計學意義。分析認為，術后炎癥因子水平的升高原因可能與介入手術對冠脈血管的內皮細胞損傷程度有關，進而引起包括關節等全身各處的炎癥反應。

1.2 造影劑的特點

造影劑根據其滲透壓分為高滲性、等滲性、低滲性，可能通過對腎臟的影響進一步減少對尿酸的排泄從而進一步引起痛風的發作。

1.2.1 造影劑的滲透性 不同類型的造影劑對腎功能有不同影響。對于有基礎腎功能不全或是診斷為急性冠脈綜合癥且需要行急診冠脈動脈造影手術的患者，美國心臟病學會推薦等滲性造影劑。但瑞典注冊實驗結果卻稱，等滲性造影劑引起造影劑腎病的發生高于低滲性造影劑[5]。該文探討原因指出，等滲性造影劑與血漿滲透壓相似，但是相對于腎組織其滲透壓較低，低滲透性造影劑與腎臟滲透壓相似度高，腎小管對其吸收相對較少，對腎臟的損傷也進一步減輕。Schindler等[6]研究表明，在使用低滲性造影劑發生造影劑腎病的發病率與傳統的高滲性造影劑有所降低。一些高危的患者避免用高滲性造影劑以減少發生造影劑腎病 危險。

1.2.2 造影劑的黏度 造影劑有黏度特征，能對腎臟的結構和功能造成損害。腎臟血管的灌注及腎小球的濾過兩方面可對其進行解釋，首先在血管灌注方面，造影劑促使血液相對黏稠，血液流速減慢，在進入腎臟血管后使局部腎臟組織氧供明顯減少，從而局部缺氧；其次在腎小球濾過方面，接近99%的水分在腎小管被重新吸收，從而使腎小管里面的濾過液更加黏稠，最后阻塞腎小管，對腎小管造成進一步損傷。研究發現碘海醇組的造影劑腎病發病率明顯高于碘帕醇，因為碘海醇濃度高于碘帕醇[6]。

1.2.3 造影劑用量 造影劑的用量與腎病的發生密不可分，且呈正相關。研究表明，造影劑用量>300 ml是CIN的獨立危險因素[7]。Cigarroa提出造影劑限制量（V max）計算公式為：Vmax（ml）=體重（kg）×5/血肌酐（mg/dl），體重×5不超過300；用量超過閾值的人群中造影劑腎病發生率為20%～40%，未超過閾值人群中僅為0%～5%。所以在臨床中對于所有行冠脈介入診療的患者應盡可能減少造影劑量的使用。

1.2.4 重復造影時間 頻繁的造影也是造影劑腎病的獨立危險因素，72 h內再次使用造影劑可是造影劑腎病的發生顯著提升。為避免此種情況，可在冠脈造影及支架植入時注意給藥的頻度，如需復查造影則盡可能延長時間，第1次造影后3個月內應避免再次進行造影。

1.3 造影劑腎病

造影劑腎病（contrast induced nephropathy，CIN）是指造影劑應用于身體動靜脈血管后短時間內出現的腎臟損傷，排除其他相關導致腎損傷因素，造影劑使用3 d內血清肌酐提高至少25%，或44 μmol/L，既往存在腎功能不全患者，造影劑腎病發病率可達50%[8]，多數情況下因表現為無癥狀性腎功能減退可能被忽略[9]。其機制尚未完全清楚，現有的指南及專家共識傾向于造影劑的腎毒性、氧化應激及腎缺血有關。目前水化法廣泛應用于CIN的預防，碳酸氫鈉較生理鹽水更能有效降低發生率[10-11]。

2 痛風及急性發作期相關機制

痛風是一種常見的關節病，是由于慢性高尿酸血癥及其相關關節受累[12]，病情嚴重程度逐漸加重，并影響到越來越多的人。其有廣泛的臨床表現，與嚴重的腎臟和心血管疾病有關，并增加死亡風險，主要包括急性發作性關節炎、痛風石形成及慢性關節炎、尿路結石，重者可出現關節殘疾和腎功能不全。其發作從單關節開始，逐步蔓延至多關節，急性發作期可無先兆，夜間痛醒，且進行性加重，疼痛可呈撕裂者，部分患者可有發熱、寒戰、頭痛、心悸、惡心等全身癥狀，可伴有白細胞升高、紅細胞沉降率（ESR）增快。慢性痛風是痛風患者未經治療高尿酸血癥的自然演變。歐洲防治風濕病聯盟公布了2016年度痛風治療的最新建議[13]，基于痛風及其合并癥的病理生理學研究，認為是否存在有效的治療是很重要的，控制急性發作和終身的血清尿酸降低消除尿酸鹽結晶必不可少。

急性痛風性關節炎發作的機制十分復雜，關節內尿酸濃度過飽和形成結晶，作為異物進而觸發機體固有免疫反應，大量中性粒細胞進入關節腔導致關節及其周圍組織的急性炎癥反應，誘導釋放多種炎性因子及趨化因子hs-CRP、IL-6、TNF-α、IL-8等[14]，但其具體的發病機制及自我緩解機制還不是很清楚。隨著分子生物學及免疫學的進展，人們發現炎癥細胞、細胞因子及炎性體對于痛風性關節炎的發生、發展直至自然緩解具有重要意義[15]。

3 機制的探討

結合目前已明確的共識及結論，參考相關的臨床資料，我們可以從以下兩個方面入手來探析冠脈介入診療對痛風的急性發作的影響及機制。首先，造影劑腎病目前是非常成熟的一個觀點，大量研究結果也指向于此，而在介入診療后腎功能的急性改變可進一步影響尿酸的代謝從而使其大量沉積于機體組織中，痛風的產生與嘌呤的代謝紊亂或尿酸的排泄減少導致的高尿酸血癥直接相關，急性發作的機制雖不十分明確，但血尿酸的增多勢必對其有足夠的誘導作用；其次，介入治療對機體的致炎作用目前已日益突出[16]，正受到越來越多人們的關注，相關的炎癥因子可自內皮產生通過血管擴散至各靶向器官，作用于全身，而痛風的發作機制中同樣也體現相關炎癥因子的作用，TNF-α、hs-CRP、IL-6、IL-18等因子共同存在于這兩種機制中，通過分析相關炎性因子的作用，可以大膽將二者聯系起來，是否存在一定的內在聯系，致使冠脈介入診療過程中的炎癥因子誘發痛風的急性發作，亦或是某種內在的相互作用導致這一結果的發生，這需要臨床試驗及大量基礎方面實驗進一步證明來證實我們的論斷。

3.1 IL-6

IL-6是由具有免疫及內分泌功能以及其他相關的多種細胞分泌產生炎癥因子，具有多種作用。在人體應對自身及外界的各種炎癥及損傷反應中發揮著重要的作用，IL-6同時對血管的通透性及內皮生長因子的產生具有促進作用，可促使炎性細胞滲出[17]。研究已證實IL-6的異常表達與自身各系統的多種疾病的發生及進一步發展均具有密切關聯[18]。

3.2 TNF-α

TNF-α主要由活化的單核或巨噬細胞產生，能夠殺傷和抑制腫瘤細胞而無明顯毒性，幫助中性粒細胞進行吞噬作用，可抗感染，引起發熱，誘導肝細胞急性期蛋白的合成，促進細胞增殖和分化，是重要的炎癥因子，并參與機體自身免疫病的病理損傷，是多種信號通路的關鍵環節。

3.3 hs-CRP

C反應蛋白是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應急性期的非特異性標志物， 是心血管事件危險最強有力的預測因子之一。越來越多的研究證明C反應蛋白在人體血管疾病及并發癥的發生方面有著重要預測作用[19]，也是危險因素之一，高血壓合并糖尿病患者冠心病的發病率與其呈正相關。

4 危險因素

4.1 高嘌呤飲食

嘌呤攝入量與痛風事件風險增加相關，至今沒有研究是否富含嘌呤食物的攝入引發痛風反復發作時間大規模臨床試驗，澄清這一環節并量化其大小，將有助于痛風患者作出明智的決定，應該限制或避免的食物，可以幫助降低復發性痛風發作的風險。

為了解決這些問題，Zhang等[20]進行了一個大規模病例交叉研究，研究了包括動物和植物中嘌呤的總攝入量以及嘌呤的含量與復發痛風發作的風險之間的關系，高嘌呤飲食的患者痛風的發病率較低嘌呤患者增加了5倍，證實高嘌呤飲食是痛風急性發作的獨立危險因素，這也對于即將行冠脈介入診療的痛風患者提供了客觀的飲食指導，避免術后急性痛風的發作。

4.2 高血壓

長期的血壓升高可導致全身血管的硬化[21]，體現在腎臟方面，腎小管可因缺氧而使局部乳酸含量增多，尿酸在大量乳酸的作用下排泄受到抑制作用，排出進而減少，大量的尿酸潴留體內，進而引起高尿酸血癥，因此血壓的規范化管理對痛風的發作有著一定的減少作用。

4.3 肥胖與高脂血癥

流行病學調查資料證實，55%～70%以上的痛風及高尿酸血癥患者處于超重或肥胖狀態，3/4以上伴有高脂血癥，20%左右體重基本正常，僅5%～10%體重略低于正常標準，故痛風、肥胖，高尿酸血癥及高脂血癥三者之間關系密切，相關有研究顯示，血清尿酸值與肥胖度呈顯著正相關[22]。另外也有研究發現：即使外在肥胖不明顯，體內內臟蓄積脂肪的程度與血清尿酸值呈正相關[23]，調查結果顯示男性肥胖及體重的提高會使痛風發生的可能大大提高，反之，則風險下降[24]。

4.4 高尿酸血癥

高尿酸血癥在引起痛風發作方面目前已經取得相當范圍共識，住院病人接受介入診療后則可大大增加痛風發作概率，為控制這一危險因素，有效避免其發生，對于高尿酸患者住院期間常規降尿酸治療，可減少痛風的發作[25]。

5 預防策略

對于冠脈介入診療術后后痛風事件的發生，預防優于治療，對于患者綜合獲益更高。其根本發生機制目前未充分明確，臨床工作中對于既往痛風患者或尿酸水平高的患者可從如下幾個方面進行預防處理：術前可充分水化處理，可稀釋造影劑濃度、提高腎臟血流量，同時也減少了造影劑在腎臟的停留，《KDIGO指南》推薦使用等滲NaCl或NaOH擴容[26]，維持在造影前后6 h以預防造影劑腎病的發生；術中盡可能使用等滲或低滲造影劑，減少造影劑用量及手術時間，造影劑的用量沒有絕對安全劑量，無論是介入診斷還是治療都提倡盡可能減少用量，以及下次使用造影劑的時間間隔2周及以上；控制危險因素，住院期間控制含嘌呤類較多食物的攝入，控制血壓、血糖水平，對于既往服用二甲雙胍的糖尿病患者調整雙胍類用藥。

6 展望

痛風作為一種慢性疾病，控制其病情發展尤為重要，穩定的慢性病程對患者長期的生活有較好的獲益。冠脈介入診療后引起痛風的急性發作引起發熱、頭痛、寒戰、心悸和惡心等全身癥狀，不僅增加了患者的痛苦，延長了住院期，同時對腎臟、心血管等都有不同程度的影響，明確相關危險因素，探究其發生機制及相關危險因子，可在今后此類問題的近一步研究及臨床工作的應用產生有重要意義。隨著冠脈介入診療技術的不斷開展應用及普及，此類現象的逐漸增多也必將引起業界的關注及重視，更多的研究及醫療手段將更好地服務于廣大患者。

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（收稿日期：2017-10-27）