多立培南治療銅綠假單胞菌所致呼吸系統急性感染的臨床研究

董九龍 徐新娟

【摘 要】目的：比較培南與美羅培南治療銅綠假單胞菌所致呼吸系統急性感染的臨床觀察。方法：選擇呼吸系統急性感染患者92例，隨機分為對照組（48例）和觀察組（44例）。對照組患者給予注射用美羅培南每次0.5 g加入0.9%氯化鈉溶液500 ml中，60～90min內ivgtt，tid，用藥間隔>6 h。觀察組患者給予注射用多立培南每次0.25 g加入0.9%氯化鈉溶液500 ml中，60～90min內ivgtt，tid，用藥間隔>6 h。7 d為一個療程，兩組患者治療1～2個療程。比較兩組患者細菌學療效、臨床療效、不良反應、住院時間及住院費用。結果：觀察組患者全分析數據集（FAS）和符合方案數據集（PPS）集細菌學清除率分別為97.62%及100.00%，對照組分別為97.87%及100.00%，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組FAS和PPS臨床總有效率分別為97.62%及10 0.00%，對照組分別為95.74%及95.56%，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組患者不良反應發生率為9.10%，略低于對照組12.50%，但差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者住院時間及住院費用比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：多立培南與美羅培南治療銅綠假單胞菌所致呼吸系統急性感染臨床療效和細菌學清除率相當，安全性和經濟性均無差異。

【關鍵詞】多立培南；銅綠假單胞菌；呼吸系統急性感染；臨床療效

【中圖分類號】R563.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2018）04-0-01

碳青霉烯類抗生素屬非典型β-內酰胺類抗生素[1]。它對革蘭氏陰性、陽性厭氧菌及需氧菌均具有較強殺滅作用。該類藥物具有穩定性強、抗菌譜廣、安全性佳等優點。目前，已上市的碳青霉烯類抗生素共有7種[2]。其中，多立培南及美羅培南因對非發酵類革蘭氏陰性菌具有較好殺滅作用，而被廣泛應用于銅綠假單胞菌所致呼吸系統急性感染的臨床治療。本文選擇我院92例呼吸系統急性感染患者，對比多立培南及美羅培南的臨床療效情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2015年7月～2017年1月92例呼吸系統急性感染患者。隨機分為觀察組（n=44）及對照組（n=48）。觀察組，男24例，女20例；年齡22～73歲，平均（47.68±12.17）歲；病程3～14d，平均（5.14±1.68）d；其中，8例呼吸機相關性肺炎，12例醫院獲得性肺炎，16例慢性支氣管炎急性發作，其他8例。對照組，男27例，女21例；年齡21～76歲，平均（48.08±11.33）歲；病程4～15d，平均（5.29±1.68）d；其中，10例呼吸機相關性肺炎，15例醫院獲得性肺炎，16例慢性支氣管炎急性發作，其他7例。兩組性別、年齡、病程、疾病種類等基線資料比較，P>0.05，具有可比性。

病例納入標準：①所有患者均符合《實用內科學》中急性中、重度呼吸系統感染的診斷標準[3]；②致病菌均為銅綠假單胞菌；③年齡18～80歲；④入組48h內未應用過其他抑菌、抗菌藥物；⑤患者知情同意并符合倫理道德規范。排除標準：①嚴重肝、心、腎疾病者；②妊娠期女性；③β-內酰胺類或碳青霉烯類藥物過敏者；④應用糖皮質激素、免疫抑制劑及其他抗菌藥物者；⑤腫瘤終末期患者。剔除標準：①患者在實驗過程中使用實驗藥物以外的藥物；②不能按時、按量用藥者；脫落標準：患者中途失訪。

1.2 方法

因對照組及觀察組藥物外觀不同，故而無法進行雙盲試驗。本研究采用單盲法，即對照組及觀察組藥物均采用統一包裝盒（藥物編號不同）及統一標簽。觀察組采用多立培南（江蘇正大天晴藥業股份有限公司生產，生產批號20150201，規格：0.25g/瓶）。給藥方案：0.25g/次，3次/d，2次用藥間隔6h以上，（60～90）min內靜脈給藥，7d為一個療程。對照組采用美羅培南（日本Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd.，注冊證號：國藥準字J20140169，規格：0.5 g/瓶）。給藥方案：0.5g/次，3次/d，2次用藥間隔6h以上，（60～90）min內靜脈給藥，7d為一個療程。兩組患者均接受1～2個療程的臨床治療。

1.3 觀察指標

對比兩組細菌學療效、綜合療效、不良反應發生率、住院時間及住院費用。

1.3.1 細菌學療效評價標準[4] 細菌學療效采用4級評分，具體如下。①清除：治療后，痰培養結果顯示銅綠假單胞菌呈陰性；②假定清除：若患者咳嗽、咳痰癥狀消失，無法獲得痰液標本，則認為假定清除；③未清除：治療后，痰培養結果顯示銅綠假單胞菌仍呈陽性；④假定未清除：臨床療效判定為無效，且未做痰培養者，則認為假定未清除。清除率=（清除人數+假定清除人數）/總人數×100.00%。未清除率=（未清除人數+假定未清除人數）/總人數×100.00%。

1.3.2 綜合療效評價標準[5] ①痊愈：患者臨床體征、癥狀、病原學檢查及實驗室檢查4項均完全恢復正常；②顯效：患者病情顯著好轉，但體征、癥狀、病原學檢查及實驗室檢查中任意一項尚未完全恢復；③有效：用藥后，患者癥狀、體征有所緩解，但尚未達到上述標準；④無效：用藥后，患者病情無改善甚至加重。總有效率=（痊愈人數+顯效人數+有效人數）/總人數×100.00%。

1.3.3 不良反應的觀察 觀察兩組不良反應發生率，分析不良反應與藥物關系（無法評價、肯定無關、可能無關、可能有關、很可能有關及肯定有關）。

1.4 統計學處理及數據集分析

應用SPSS18.0 for windows統計學軟件，組間比較應用t檢驗，計數資料應用檢驗，計量資料均以均值±標準差（）的形式表示，P<0.05，代表差異有統計學意義。符合方案數據集（PPS）及全分析數據集（FAS）用于藥物臨床療效評價；安全性數據集（SAS）用于藥物安全性評價。

2 結果

2.1 對比兩組細菌學療效情況

對照組48例，研究過程中剔除1例，剔除率為2.08%；脫落2例，脫落率為4.17%；47例納入FAS集，45例納入PPS集。觀察組44例，剔除2例，剔除率為4.55%；脫落2例，脫落率為4.55%；42例納入FAS集，40例納入PPS集。兩組FAS集及PPS集細菌學療效對比，P>0.05，差異無統計學意義。詳見表1。

2.2 對比兩組綜合療效情況

觀察組FAS集及PPS集綜合總有效率分別為97.62%、100.00%，略高于對照組95.74%、95.56%，P>0.05，差異無統計學意義。見表2。

2.3 對比兩組不良反應發生率

本研究中，共有91例患者納入SAS集，其中，觀察組44例，對照組48例。觀察組不良反應發生率為9.10%（4/44），與藥物關系如下：肯定有關2例，可能有關1例，肯定無關1例。對照組不良反應發生率為12.50%（6/48），與藥物關系如下：肯定有關2例，可能有關2例，很可能有關1例，肯定無關1例。用藥過程中，兩組患者均未見癲癇、肺心病、慢性阻塞性肺疾病等嚴重并發癥，且給予對癥處理后，不良反應均得以緩解。兩組不良反應發生率比較，P>0.05，差異無統計學意義。見表3。

2.4 對比兩組住院時間及住院費用

對照組PPS集住院時間及住院費用分別為（7.62±0.62）d、（3031.51±362.78）元；觀察組分別為（7.56±0.40）d、（2928.50±475.32）元；觀察組住院時間略短，住院費用略少（t分別為0.5228、0.9741，P>0.05），差異無統計學意義。

3 討論

銅綠假單胞菌（PA）屬假單胞菌屬，非發酵革蘭氏陰性菌。PA可產生熒光素、綠膿素，典型的PA菌落呈綠色或者藍綠色，因此，PA亦稱綠膿桿菌。PA屬院內感染常見條件致病菌[6]。PA可引起醫院獲得性肺炎、呼吸機相關性肺炎、泌尿系統感染等疾病。2006～2011年，衛生部細菌耐藥報告顯示[7]：PA分離率居非發酵菌首位，居革蘭氏陰性菌屬前3位。碳青霉烯類抗生素是PA所致呼吸系統急性感染的首選治療藥物。近年來，隨碳青霉烯類抗生素的不合理使用及廣泛應用，細菌對此類藥物的耐藥性日益嚴重，多重耐藥菌及泛耐藥菌逐年遞增。據2004～2008年細菌耐藥調查報告顯示，PA對美羅培南及亞胺培南的耐藥率分別從6.89%及6.06%，上升至20.00%、45.09%[8-9]。尋求一種新型、有效、安全的藥物對促進患者康復至關重要。

3.1 多立培南的細菌學療效及綜合療效分析

多立培南屬新型碳青霉烯類抗生素。該藥與美羅培南的相似之處在于二者均于噻唑環C1位加入了1β甲基，這對確保藥物穩定性具有重要意義。然而，多立培南在C2位引入了氨磺酰胺甲基，故而，多立培南對非發酵菌的抑制及殺滅作用優于美羅培南。多立培南可通過與細菌青霉素結合蛋白結合，而達到阻斷細菌細胞壁合成、誘導細菌死亡的目的。多立培南與銅綠假單胞菌青霉素結合蛋白（PBP3及PBP2）的結合能力顯著優于亞胺培南及美羅培南。劉濤[10]等采用隨機、多中心、單盲試驗，對比美羅培南及多立培南對泌尿系統及呼吸系統急性感染的療效情況發現，二者最低抑菌濃度、臨床療效及細菌清除率均無顯著差異。本研究中，觀察組應用多立培南，對照組應用美羅培南；兩組FAS集及PPS集細菌學清除率對比，P>0.05，差異無統計學意義。此外，觀察組FAS集及PPS集綜合總有效率分別為97.62%、100.00%，略高于對照組95.74%、95.56%（P>0.05），與劉濤[10]等研究結果一致。由此可見，多立培南對PA所致呼吸系統急性感染的細菌學療效及綜合療效均不嚳于美羅培南。

3.2 多立培南的安全性及經濟性分析

癲癇是碳青霉烯類抗生素的嚴重不良反應。相關動物實驗證實，多立培南與機體γ-氨基丁酸受體的親和力較低，癲癇等并發癥的發生率顯著低于美羅培南及亞胺培南（P<0.05）[11]。本研究中，兩組患者均未見癲癇、肺心病等嚴重并發癥。由表3可知，觀察組不良反應發生率為9.30%，略低于對照組12.50%，P>0.05，差異無統計學意義。研究結果與動物實驗結果不一致，造成這種現象的原因可能與本研究樣本量過少有關。此外，與對照組相比，觀察組PPS集住院時間略短，住院費用略少（P>0.05）。由此可見，多立培南的安全性及經濟性均不亞于美羅培南。

綜上所述，多立培南是一種有效、安全、經濟的碳青霉烯類抗生素，采用多立培南治療PA所致呼吸系統急性感染具有臨床療效好、安全性佳、經濟性好等優點。本研究受人力、時間及物力限制，所選樣本量過小，故而，具體多立培南療效如何，尚待進一步多中心、大樣本研究驗證。

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