奧利司他對比二甲雙胍降低超體質量或肥胖患者體質量療效和安全性的Meta分析

劉永健 李凌鷗 程菲菲 劉玉婷 魏潔 劉東方

中圖分類號 R59 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）05-0690-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.05.29

摘 要 目的：系統評價奧利司他對比二甲雙胍降低超體質量或肥胖患者體質量的療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Ovid、Web of Science、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫（CJFD）、萬方數據庫及中文科技期刊數據庫（VIP），收集奧利司他單用或聯合二甲雙胍方案（試驗組）對比二甲雙胍單用（對照組）降低超體質量或肥胖患者體質量、體質量指數（BMI）及不良反應發生率的隨機對照試驗（RCT），提取資料并按照改良后的Jadad進行質量評價后，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：共納入9項RCT，合計502例患者。Meta分析結果顯示，奧利司他與二甲雙胍聯用時，試驗組患者BMI降低水平均顯著優于對照組，差異有統計學意義[SMD=-0.74，95%CI（-1.22，-0.26），P=0.002]；兩組患者體質量降低水平[SMD=-0.04，95%CI（-0.27，0.20），P=0.76]、不良反應發生率[RR=1.07，95%CI（0.68，1.68），P=0.78]比較，差異均無統計學意義。結論：奧利司他、二甲雙胍均可起到一定的降低體質量效果，且均有較高的安全性，聯合使用可使BMI降低更顯著。

關鍵詞 奧利司他；二甲雙胍；肥胖癥；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate therapeutic efficacy and safety of orlistat versus metformin in reducing body weight of overweight or obese patients， and to provide evidence-based reference. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Ovid， Web of Science， Cochrane Library， Chinese Journal Full-text Database， Wanfang database and VIP， RCTs about orlistat alone or combined with metformin （trial group） versus metformin alone （control group） in reducing body weight， BMI and the incidence of ADR of overweight or obese patients were collected. Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction and quality evaluation with modified Jadad scale. RESULTS： A total of 9 RCTs were included， involving 502 patients. The results of Meta-analysis showed that， when orlistat combined with metformin， the reduction of BMI in trial group was significantly better than control group， with statistical significance [SMD=-0.74， 95%CI （-1.22，-0.26），P=0.002]. There was no statistical significance in the reduction of body weight [SMD=-0.04，95%CI （-0.27， 0.20），P=0.76] or the incidence of ADR [RR=1.07，95%CI （0.68，1.68），P=0.78] between 2 groups. CONCLUSIONS： Both orlistat and metformin can reduce body weight with good safety. Combined use of these two drugs can reduce body weight more significantly.

KEYWORDS Orlistat； Metformin； Obesity； Meta-analysis

全球已有15 億超體質量和5億肥胖患者，肥胖發病率的增加加重了社會的經濟和醫療負擔[1]。有研究表明，體質量降低5%～10%即可明顯改善代謝綜合征的危險因素[2]。采用嚴苛的飲食控制及運動降低體質量難以堅持并容易出現平臺期，因此，減肥藥物在治療肥胖癥中起到至關重要的作用。奧利司他是美國FDA批準的少有的可用于治療肥胖的藥物之一，而二甲雙胍作為2型糖尿病一線用藥，近年來較多研究提示其可產生相對溫和的降低體質量的效果。相比二甲雙胍而言，奧利司他價格較貴，且兩種藥物均有不同程度的消化道副作用，對于二者降低體質量效果的對比及安全性的評價可有助于臨床藥物的選擇。“頭對頭”研究是對比藥物療效的最有力證據，而目前相關臨床試驗研究樣本量偏小，所得結論參考價值有限，且國內外尚無Meta分析直接比較二者降低體質量的效果及安全性，因此本文系統回顧了奧利司他對比二甲雙胍的 “頭對頭” 隨機對照試驗（RCT），采用Meta分析的方法系統評價了二者降低體質量的效果及安全性，并總結了近年來關于兩種藥物降低體質量的相關機制報道，以為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的RCT，不限制盲法，語言限定為中文及英文。

1.1.2 研究對象 超體質量或肥胖患者[由于RCT實施的國家有區別，因此各地區判斷體質量指數（BMI）的標準有所不同]，不限制合并疾病、年齡、性別及種族。

1.1.3 干預措施 對照組給予二甲雙胍（商品名：格華止、麥克羅辛）單藥治療，試驗組給予奧利司他（商品名：賽尼可）單藥或奧利司他聯合二甲雙胍治療，劑量不限，可合并或不合并生活方式干預。

1.1.4 結局指標 ①BMI降低水平；②體質量降低水平；③不良反應發生率。

1.1.5 排除標準 ①重復發表或資料無法提取的研究；②研究對象正在使用或3月內使用過抗精神類、糖皮質激素類藥物；③短療程（少于1個月）試驗；④病例報道、綜述、摘要、會議記錄、回顧性研究；⑤研究對象處于孕期或哺乳期。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Ovid、Web of Science、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫（CJFD）、萬方數據庫及中文科技期刊數據庫（VIP），檢索時限為各數據庫建庫起至 2017年6月。PubMed檢索策略：（“THLP” OR “Tetrahydrolipastatin” OR “Tetrahydrolipstatin” OR “Xenical” OR “Orlistat”） AND （“Dimethylbiguanidine” OR “Dimethylguanylguanidine” OR “Glucophage” OR “Metformin”）。中文檢索詞：“奧利司他”“賽尼可”“二甲雙胍”“格華止”“麥克羅辛”。

1.3 數據提取及質量評價

兩位研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取數據并交叉核對，若遇分歧與第三方討論解決。對納入的RCT采用改良后的Jadad進行文獻質量評價，具體包括隨機方法（1～2分）、盲法（0～2分）、隨機化隱藏（0～2分）、退出及失訪（0～1分）。總分為1～7分，其中1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.3 統計軟件對納入研究效應量進行Meta分析。計量資料采用相對均數差（SMD）表示，計數資料采用相對危險度（RR）表示，各效應量均給出點估計值及95% 置信區間（CI）。各納入研究結果間的異質性采用χ2 檢驗進行分析，若各研究間無統計學異質性（P>0.10，I 2≤50%），則采用固定效應模型；反之，則采用隨機效應模型分析。本研究納入文獻小于10，故無需采用漏斗圖分析發表偏倚。最后，通過改變效應模型、逐一剔除文獻進行敏感性分析。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到691項潛在相關研究（其中英文文獻674篇，中文文獻17篇），去除重復文獻405篇后按照納入與排除標準，閱讀題目及摘要后排除非干預性研究、非隨機試驗、細胞及動物研究、干預措施不符的文獻262篇，進一步閱讀全文排除不符合納入與排除標準的文獻15篇，最終納入9篇（項）RCT[3-11]，合計502例患者，文獻篩選流程圖見圖1。

2.2 納入研究基本信息

納入研究基本信息見表1。

2.3 方法學質量評價結果

9項研究均為RCT，均提及了隨機分配，除其中1項采用單雙號隨機的不恰當隨機方法[10]，2項未闡述具體隨機過程[9，11]，其余研究均采用恰當的隨機方法，兩組患者基線信息具有可比性。采用改良后的Jadad進行文獻質量評價，7項為高質量研究（≥4分），2項為低質量研究（<4分），詳見表2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 BMI降低水平 6項研究（381例患者）報道了BMI降低情況[3-4，7-9，11]。根據研究是否為單藥干預進行亞組分析，5項研究（309例患者）為單藥干預[3-4，8-9，11]，各研究間無統計學異質性（P=0.84，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析，結果顯示，兩組患者BMI降低水平比較差異無統計學意義[SMD=- 0.08，95%CI（-0.30，0.14），P=0.48]。1項研究（72例患者）為聯合給藥[7]，采用固定效應模型合并效應量進行分析，結果顯示，聯合給藥組相較二甲雙胍單藥治療組BMI降低情況

顯著優于對照組，差異有統計學意義 [SMD=-0.74，95%CI（-1.22，-0.26），P=0.002]，詳見圖2。另外，Kumar P等[6]RCT研究亦提示二甲雙胍與奧利司他分別單藥干預導致的BMI下降百分比差異無統計學意義（P=1.0）。而朱于堅[10]研究結果顯示，試驗組（奧利司他與二甲雙胍聯合治療）與對照組（二甲雙胍單藥治療）3個月干預后的BMI分別為（27.8±3.9）、（31.1±3.7） kg/m2（P=0.009），提示奧利司他與二甲雙胍聯合治療降低BMI的效果優于二甲雙胍單藥治療，但由于其研究未列出基線數據，故未進行Meta分析。

2.4.2 體質量降低水平 4項研究（274例患者）報道了體質量降低水平[4-5，9，11]。各研究結果間無統計學異質性（P=0.77，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析，結果顯示，兩組患者體質量降低水平比較差異無統計學意義[SMD=-0.04，95%CI（-0.27，0.20），P=0.76]，詳見圖3。

2.4.3 不良反應發生率 5項研究（295例患者）報道了不良反應發生率[4-6，8-9]，包括輕度腹痛、惡心、燒心、脂肪瀉、胃腸脹氣、胃腸道功能紊亂，各研究結果間無統計學異質性（P=0.18，I 2=36%），采用固定效應模型合并效應量進行分析，結果顯示，兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義[RR=1.07，95%CI（0.68，1.68），P=0.78]，詳見圖4。

2.5 敏感性分析

依次剔除1篇文獻并刪除相關數據后再次對BMI下降水平、體質量下降水平及不良反應發生率進行Meta分析，結果無反轉。同時，改變效應模型再次對上述指標進行Meta分析，結果亦無反轉，提示本研究結果較為穩定、可靠。

3 討論

奧利司他是一種戊酸十二烷酯類化合物，口服后幾乎不被消化道吸收，可通過共價結合脂肪酶的活性部位絲氨酸使脂肪酶失活，阻止食物中的三酰甘油水解及吸收，從而減少脂質攝入[12]。在美國，奧利司他的推薦劑量為120 mg，tid，劑量減半可達到原劑量85%的效果[13]。Sahebkar A等[14]發表的一項療程為2個月～3年，劑量為30～360 mg/d的Meta分析表明，奧利司他可在隨訪期間平均降低體質量2.21 kg。而2011年的一項平均隨訪時間為52周的Meta分析結果則提示，奧利司他可在隨訪期間降低體質量5～10 kg[15]。同時，有研究表明，奧利司他還可能通過改變內臟脂肪因子水平、穩定全身炎性反應[16]，并增加餐前胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的分泌[17]，從而調節能量與糖脂代謝、抑制食欲，并間接改善胰島素抵抗，達到減輕體質量的作用。

二甲雙胍是糖尿病一線治療用藥，近年來多項研究報道了其減輕體質量的作用并闡述了相關機制。糖尿病預防計劃（Diabetes prevention program，DPP）[18]結果表明，1 700 mg/d的二甲雙胍治療在前3年內可使患者體質量平均下降2.9 kg，并且這種降低體質量作用可持續近8年。研究認為，二甲雙胍可能通過改善胰島素抵抗、影響腺苷-磷酸（AMP）依賴的蛋白激酶（AMPK）信號通路、調節神經-內分泌、改變脂肪細胞因子水平及提高GLP-1濃度而影響食欲、調控能量代謝，從而起到降低體質量作用[19-22]。

Meta分析結果提示，兩組患者體質量降低效果差異無統計學意義，而涂傳發等[7]的研究結果表明，二者聯合用藥時較二甲雙胍單藥治療降低體質量效果更強，提示聯合用藥可能是需要大量降低體質量患者的更佳選擇，但該研究納入的研究對象為肥胖合并多囊卵巢綜合征患者，考慮其較單純性肥胖人群相比存在更為明顯的胰島素抵抗狀態，故該結論存在一定局限性，需在單純性肥胖人群中進一步驗證。從兩種藥物的降低體質量機制中可看出，聯合用藥較二甲雙胍單藥起到更強降低體質量效果的機制可能歸功于二者共同的降低體質量機制，即改善胰島素抵抗、抑制食欲、增加脂肪氧化分解。奧利司他主要通過對GLP-1、瘦素、脂聯素濃度的影響間接作用于下丘腦及外周組織，起到抑制食欲及改善胰島素抵抗、增加脂肪氧化的作用，而二甲雙胍則可直接與間接地作用于下丘腦及外周，起到上述作用。二者聯用時，可能協同影響GLP-1、瘦素及脂聯素濃度，從而強化對胰島素抵抗的改善及對食欲的抑制，同時，奧利司他還可通過抑制消化道脂肪酶減少脂肪吸收，進一步增強降低體質量作用。

作為減肥藥物，奧利司他的妊娠分級為B級，輕度肝腎功能不全者無需調整劑量[23]，其主要不良反應為胃腸道副作用，包括腹痛、腹脹、腹瀉、脂肪便、大便失禁、脂溶性維生素缺乏等，但這些副反應較為輕微[24]。亦有文獻報道奧利司他導致肝功能異常、高草酸尿及草酸鹽腎病的不良反應，但發病率低[25-26]。除此之外，奧利司他曾被認為與結腸癌風險相關，但英國的一項回顧性隊列研究未發現奧利司他與結腸癌之間的相關性。其他罕見不良反應包括急性胰腺炎、血管炎、陰道炎及抑郁狀態等，目前均缺乏大型臨床數據支持[27]。二甲雙胍作為治療糖尿病的一線用藥，其安全性已得到多項研究證實。二甲雙胍最常見的副作用包括惡心、腹部絞痛、腹瀉、維生素B12缺乏等消化道副作用，相關研究表示，這些反應在開始治療和服用2 000 mg/d以上劑量時易出現，但程度多輕微。二甲雙胍相關性乳酸酸中毒（MALA）是最嚴重副作用，但其為罕見不良反應。美國糖尿病協會推薦將腎小球率過濾（GFR）<45 mL/（min·1.73 m2）作為二甲雙胍停用標準。二甲雙胍導致的肝功能受損十分罕見[21]。本研究所納入文獻僅報道了輕度腹痛、惡心、胃腸脹氣、胃腸道功能紊亂等胃腸道不良反應，Meta分析結果提示，兩組患者發生胃腸道副作用的RR無顯著差異。綜上所述，可認為奧利司他及二甲雙胍應用于降低體質量時均有較高安全性。

本研究存在以下局限性：（1）受語言限制，僅納入中、英文發表的文獻，未納入其他語種發表的文獻；（2）納入研究中，5項研究未使用盲法，而4項研究未對盲法進行描述，故存在選擇偏倚風險；（3）采用差值作為結局指標進行合并時，存在一定統計學偏倚；（4）符合納入條件的研究數量較少、樣本量較小、療程較短。故本研究對臨床有一定的指導意義，但仍需更多大樣本、多中心、高質量、長療程的“頭對頭”RCT研究進一步更新及驗證結論。

綜上所述，二甲雙胍與奧利司他均有較好的降低體質量作用，二者單獨應用時效果相當，聯合使用可使體質量降低更明顯。兩種藥物的主要不良反應均為胃腸道不適，且二者胃腸道安全性無明顯差異，故上述兩種藥物均具有安全、有效、溫和地降低體質量效果，可在臨床推廣應用。但由于本文存在一定局限性，故研究結論仍需更多研究進一步支持。

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（收稿日期：2017-08-27 修回日期：2018-01-08）

（編輯：劉明偉）