強化他汀藥物預防經皮冠狀動脈介入術后造影劑腎病發生的臨床觀察

程仁力，尚亞東，孫彤，呂秀英，蔣慧娟

(安徽醫科大學附屬宿州醫院，a 心血管內科，b 急診科，宿州 234000)

隨著社會經濟的發展，人們的飲食結構發生了巨大的變化。同時，隨著我國人口老齡化的趨勢，以及農村人口城鎮化進程的加速，心血管疾病的發病率逐年增加，心血管疾病在居民疾病死亡構成中超過40%[1]。急性心肌梗死屬于其中致死率最高的疾病之一，且發病率呈現逐年增高的趨勢。目前治療急性心肌梗死的最常用的手段為經皮冠狀動脈介入術(PCI)，它可使缺血心肌迅速得到血液的再灌注，在臨床診療過程中取得了顯著的療效。然而，隨著PCI術的普遍開展，使用造影劑而產生的獲得性腎-功能損傷病例數也逐漸增加。迄今為止，造影劑腎損傷已成為急性腎功能不全的第3位致病因素[2]。如何加強預防及降低造影劑腎損傷的發生率是目前亟待解決的問題[3]。阿托伐他汀的調脂作用已經得到了公認，其獨立于調脂以外的相關作用如抗炎、腎功能的保護等得到了廣泛的關注。本研究使用強化劑量的阿托伐他汀干預急性ST段抬高型心肌梗死患者，并以入組人員的腎功能及胱抑素C(CysC)的變化情況作為觀察指標，探討強化劑量的阿托伐他汀在預防造影劑腎病方面的可行性。

1　臨床資料

1.1一般資料選取2014年1月至2016年12月期間在我院急診行PCI治療的急性ST段抬高型心肌梗死中老年患者73例，采用隨機數字表分入常規組(38例，年齡59～78歲)和強化組(35例，年齡58～78歲)。本研究使用的阿托伐他汀鈣統一購自廣東百科制藥有限公司。入組標準：(1)患者均符合急性ST段抬高型心肌梗死臨床診斷標準；(2)患者在入院前均未使用過他汀類藥物治療；(3)患者無PCI手術相關禁忌證。排除標準包括：凝血功能障礙、心源性休克、造影劑過敏、相關感染疾病、惡性腫瘤、肝功能指標>正常值2倍、血肌酐指標>176 μmol/L。入組患者在PCI手術中均統一使用等滲造影劑碘克沙醇(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產)，且術中均嚴格控制造影劑的用量(<150 mL)。本研究經醫院倫理委員會批準，入選的所有心肌梗死患者均簽署知情同意書。兩組患者的基本資料見表1。

1.2治療方法兩組中老年患者入院后均在經心內科緊急會診確認符合ST段抬高型心肌梗死之后開始服用阿托伐他汀(廣東百科制藥有限公司生產)，常規組患者給予阿托伐他汀鈣片40 mg口服，術后繼續給予40 mg，每晚1次，口服，連服4 d后減至20 mg,每晚1次。強化組給予阿托伐他汀鈣片80 mg口服，術后繼續服用80 mg，連服4 d后減至20 mg,每晚1次。常規組及強化組患者均使用1%利多卡因進行皮下麻醉，經橈動脈或股動脈穿刺并成功置管，冠狀動脈造影術中肝素用量以100 u/kg給予，并植入藥物洗脫支架。

1.3觀察指標所有中老年患者均在術前、術后1 d、術后3 d測定血肌酐(Scr)、血漿CysC、C反應蛋白指標，同時監測患者相關肝功能指標及肌酶等安全指標并注意有無肌肉酸痛等臨床表現。造影劑腎病(CIN)的診斷標準：患者在使用造影劑24～72 h后Scr絕對值升高>44.2 μmol/L或Scr升高>基礎值的25%并除外其他腎臟損害因素(如長期腹透析、腎臟動脈粥樣硬化血栓形成性缺血、其他腎毒性藥物的使用等)可診斷為CIN[4]。

2　結果

2.1兩組治療前后血肌酐變化整體分析(兩因素重復測量方差分析)知：該指標的組間，時間整體差異顯著。兩兩比較并結合主要數據分析：術后第1天，兩組患者的血肌酐水平均有不同程度的升高，其升高程度差異無統計學意義(P>0.05)；而在術后第3天，兩組患者的肌酐水平均有不同程度的回落，且其差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2治療前后兩組CysC變化整體分析(兩因素重復測量方差分析)知：該指標的組間，時間整體差異顯著。兩兩比較并結合主要數據分析：兩組患者CysC水平于術后第1天均有不同程度的升高且差異有統計學意義(P<0.05)；而在術后第3天，兩組患者CysC水平較術后第1天有不同程度的回落，且兩組CysC水平差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組CIN發生比較常規組有8人發生CIN，強化組CIN發生人數較常規組明顯減少，僅有1人發生CIN，兩組CIN發生率差異有統計學意義(P=0.045)。見表3。

表1　兩組基本資料比較

注：CysC為胱抑素C，Scr為血肌酐，下表同

表2　兩組治療前后血肌酐及CysC水平的變化

注：整體分析為兩因素重復測量方差分析;組間精細比較為LSD-t檢驗,兩組同時點比較,aP<0.05;時間精細比較為差值t檢驗，與術前比較，bP<0.05

表3　兩組造影劑腎病發生情況

2.4安全指標常規組有2位患者在治療中出現轉氨酶超過正常值的3倍，強化組患者有3例在服藥期間出現轉氨酶指標大于正常值3倍，經藥物減量至20 mg(每晚1次)后復查肝酶指標均恢復至正常水平，兩組患者肝酶變化水平差異無統計學意義；兩組均未出現肌溶解、藥物過敏者。

3　討論

隨著急性ST段抬高型心肌梗死發病機制的進一步明確，臨床已深刻的認識到盡早開通罪犯血管為患者帶來的獲益有多大，盡早開通閉塞的血管對于減少心肌細胞壞死有著重要的意義[5]。PCI能夠在極短的時間內開通罪犯血管，拯救更多的心肌細胞，特別是冬眠細胞功能的恢復，改善心肌梗死患者的預后[6]。PCI的實施必須使用造影劑來顯示心臟血管，然而介入術的實施數量增加伴隨的是CIN的發生率也逐年上升，繼支架內再狹窄和支架內血栓形成兩大并發癥之后，CIN已經成為介入術的第三大并發癥[7]，但是針對CIN的發生率的報道并不一致[8-9]，部分研究報道其發生率高于60%。CIN的發病率在不同的研究中存在著不同的結果，其原因可能有以下幾個方面：(1)入組的患者年齡、性別、基礎疾病不同[10-11]。目前相關研究證明年齡越大、患有糖尿病且腎功能不全的患者發生CIN的可能性較普通人發生CIN的可能性明顯增大。(2)PCI過程中使用的造影劑的種類及劑量。目前市場上造影劑品種及分類較多，根據造影劑的滲透壓的不同將其分為低滲、等滲和高滲3類，不同的造影劑其黏度不一樣，發生CIN的可能性也不同，且隨著PCI進程的延長，造影劑使用的劑量增大，CIN的發生率也呈線性上升趨勢[12-13]。

阿托伐他汀的作用機制為通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性發揮調脂作用，減少膽固醇合成，增加血清膽固醇清除。隨著研究的不斷進展，人們發現阿托伐他汀除了能夠調脂、穩定斑塊等作用外，還能夠抑制部分膜結合蛋白介導的氧化應激作用[14]，發揮抗氧化及改善腎臟血管內皮功能的作用[15-16]。有動物模型證明,CIN的發生與細胞內核轉錄因子有關[17]，而他汀類藥物能夠下調動物腎小管間質中核轉錄因子的表達，抑制其活性從而達到改善腎功能的目標[18]。

國內外學者在他汀預防造影劑腎病的發生方面，均進行了不同設計方案的臨床研究，2015年和2016年發表的2篇Meta分析[19-20]均證明使用阿托伐他汀能夠預防造影劑腎病的發生，因此本研究直接選取他汀40 mg和80 mg進行分組對照研究，探討強化劑量他汀預防造影劑腎病的可行性，結果顯示:(1)隨著他汀劑量的增加，他汀對腎臟的保護作用也越強，造影劑腎病的發生率也越低；(2)隨著他汀劑量的增加，他汀造成的肝酶升高發生率也可能增加，兩組患者共計5例肝酶指標升高。(3)針對造影劑腎病發生的預測評估方面，CysC比肌酐有更好的時間預測性，在本研究中使用造影劑后，術后第1天兩組患者的CysC水平變化即出現差異，而兩組血肌酐水平變化在第1天卻未見明顯差異。

通過本研究發現，強化他汀劑量預防造影劑腎病的發生是可行的，且隨著劑量的增加，其保護作用也越強；但是，隨著他汀使用劑量的增加，伴隨而來的是他汀的相關副作用發生率也可能隨之增加，尤其是肝酶指標的升高。因此，臨床上在選擇他汀劑量的過程中需同時考慮其副作用的發生率，擇優選擇。由于本研究選取的入組患者均為急診行冠脈PCI術的患者，他汀是否對于擇期行冠脈PCI術患者同樣有較好的保護作用未能得知，需進一步開展研究。