我國成人患者抗生素相關性腹瀉危險因素的Meta分析

毛婷 李吉瑩 王勝紅 鐘建明 李曉蘭

中圖分類號 R57 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）20-2845-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.20.24

摘 要 目的：系統評價我國成人患者抗生素相關性腹瀉（AAD）的危險因素，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Embase等數據庫，收集我國成人患者AAD危險因素的病例對照研究，檢索時限為2000年1月-2018年1月。提取資料并按照紐卡斯爾-渥太華質量評估量表對納入文獻進行質量評價后，采用Rev Man 5.2軟件進行Meta分析。結果：共納入14篇文獻，共計20 914例患者。Meta分析結果顯示，年齡≥65歲[OR=2.36，95%CI（1.99，2.79），P<0.001]、禁食[OR=4.65，95%CI（3.79，5.69），P<0.001]、使用抑酸劑[OR=5.82，95%CI（3.77，8.98），P<0.001]、血清白蛋白水平≤30 g/L[OR=2.40，95%CI（2.00，2.88），P<0.001]、侵襲性操作[OR=3.95，95%CI（3.03，5.15），P<0.001]、入住ICU[OR=2.93，95%CI（2.38，3.60），P<0.001]、住院天數≥10 d[OR=4.08，95%CI（3.31，5.03），P<0.001]、使用抗生素種類≥3種[OR=1.98，95%CI（1.56，2.51），P<0.001]和抗生素用藥時間≥10 d[OR=6.16，95%CI（3.22，11.76），P<0.001]與ADD的發生有顯著相關性。結論：年齡≥65歲、禁食、使用抑酸劑、血清白蛋白水平≤30 g/L、侵襲性操作、入住ICU、住院天數≥10 d、使用抗生素種類≥3種和抗生素用藥時間≥10 d是我國成人患者發生AAD的危險因素。

關鍵詞 抗生素相關性腹瀉；成人患者；危險因素；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the risk factors for antibiotic-associated diarrhea （AAD） in Chinese adult patients systematically， and to provide evidence-based reference in clinic. METHODS： Retrieved from CNKI，VIP， CBM， Wanfang database， PubMed and Embase， etc.， disease control studies about AAD risk factors of Chinese adult patients were collected.The retrieval time limit ranged from Jan. 2000 to Jan. 2018. Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.2 software after data extraction and quality evaluation of included literatures with NOS scale. RESULTS： A total of 14 literatures were included， involving 20 914 patients. The result of Meta-analysis showed that age ≥65 years [OR=2.36， 95%CI（1.99，2.79）， P<0.001]， fasting [OR=4.65， 95%CI（3.79，5.69）， P<0.001]， use of acid suppressant [OR=5.82， 95%CI（3.77，8.98）， P<0.001]， serum albumin ≤30 g/L [OR=2.40， 95%CI（2.00，2.88）， P<0.001]， invasive operation [OR=3.95， 95%CI（3.03，5.15）， P<0.001]， stay in ICU [OR=2.93， 95%CI（2.38，3.60）， P<0.001]， hospitalization time ≥10 d [OR=4.08， 95%CI（3.31，5.03）， P<0.001]， antibiotic species ≥3 kinds [OR=1.98， 95%CI（1.56，2.51）， P<0.001] and duration of antibiotics use ≥10 d [OR=6.16， 95%CI（3.22，11.76）， P<0.001] were significantly correlated with the occurrence of AAD. CONCLUSIONS： Age ≥65 years， fasting， use of acid suppressant， serum albumin ≤30 g/L， invasive operation， stay in ICU， time of hospitalization ≥10 d， antibiotic species ≥3 kinds and duration of antibiotics use ≥10 d are risk factors for AAD in Chinese adult patients.

KEYWORDS Antibiotic-associated diarrhea； Adult patients； Risk factor； Meta-analysis

抗生素相關性腹瀉（Antibiotic-associated diarrhea， AAD）也稱抗生素相關性腸炎，是指應用抗生素后發生的與抗生素有關的腹瀉，是抗生素常見的一種不良反應，其發生率因人群及抗生素種類的差異而不同，一般約為5～25%[1]。AAD可分為單純性腹瀉、結腸炎和偽膜性腸炎，如不及時診斷并予以合理治療，可導致嚴重并發癥，病死率高達15%～24%[2]。據文獻報道，抗生素使用時間越長、聯合使用抗生素種類越多，腹瀉的發生率越高；患者年齡越大、血清白蛋白水平越低，腹瀉的發生率也越高[3-4]。但該類文獻并未對抗生素的用藥時間、抗生素種類、患者年齡和血清白蛋白水平等進行定量分析，因此臨床指導意義有限；而有關我國成人患者發生AAD危險因素定量分析的相關病例對照研究普遍存在納入研究因素較少、樣本量較小等不足，且不同病例對照研究得出的風險因素及獨立危險因素并不完全一致，給臨床預防AAD的發生帶來一定困惑。本課題組采用Meta分析方法，對近年來國內外公開發表的關于對我國成人患者AAD的危險因素進行定量分析的臨床對照研究進行系統評價，旨在為臨床預防AAD提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 文獻類型 國內外公開發表的關于對我國成人患者AAD的危險因素進行定量分析的臨床對照研究。語種設定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 使用抗生素致相關性腹瀉的我國成人患者。AAD診斷標準：均符合《醫院感染診斷標準（試行）》，在應用抗生素過程中或之后出現腹瀉（便次≥3次/d，至少持續2 d），多次糞鏡檢提示球菌和桿菌比例失調，糞涂片多次發現陽性球菌或真菌。排除慢性腸炎急性發作、急性胃腸道感染及非感染性原因如診斷治療原因、基礎疾病和心理緊張等所致的腹瀉[5]。納入研究的患者分為AAD組和非AAD組。

1.1.3 結局指標（致AAD的危險因素） 對納入文獻所涉及的致ADD危險因素進行提取，然后進行合并，剔除文獻數少于2的危險因素后，篩選出本研究的結局指標。包括①性別、②年齡≥65歲、③血清白蛋白水平≤30 g/L、④入住重癥監護病房（ICU）、⑤禁食、⑥使用抑酸劑、⑦預防用藥、⑧侵襲性操作、⑨住院天數≥10 d、⑩使用抗生素種類≥3種、11抗生素用藥時間≥10 d、12抗生素給藥途徑（口服、靜脈滴注、肌內注射）等。

1.1.4 排除標準 綜述、個案報告、動物實驗、試驗數據不準確的文獻、重復報道文獻、不符合本研究納入標準的文獻以及采用的診斷標準不一致或診斷標準不明確的文獻。

1.2 文獻檢索策略

以“抗生素”“相關性腹瀉”“偽膜性腸炎”“危險因素”為中文檢索詞，檢索中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）和中國生物醫學文獻數據庫（CBM）等中文數據庫，以“Antibiotic”“Associated diarrhea”“Pseudocolenteric enteritis”“Risk factors”為英文檢索詞，檢索PubMed、Embase等英文數據庫，所有數據庫的檢索時限均為2000年1月-2018年1月；并輔以手工檢索和文獻追溯。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2名研究者獨立按上述納入與排除標準對文獻進行篩選和提取資料，再進行交叉核對，如遇分歧則詢問第三位研究者意見，最終決定是否納入該文獻。提取資料內容包括：第一作者、發表年份、AAD診斷標準、病例數、各觀察指標的相關數據等。

1.4 文獻質量評價

采用紐卡斯爾-渥太華質量評估量表（NOS）[6]對納入文獻進行質量評價。NOS總評分為9分，包括“選擇”4分、“暴露”3分、“可比性”2分。評分<3分為該文獻質量較低，需將其排除；評分≥7分為高質量文獻。本研究納入文獻評分均為3分以上。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）進行統計，以95%置信區間（CI）表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質性，同時采用I 2檢驗對異質性進行定量分析。若P>0.10，I 2≤50%，表明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行合并分析；反之，表明各研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行合并分析。P<0.05為差異有統計學意義。另外，繪制倒漏斗圖評價發表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻基本特征及質量評價

初檢共篩選出文獻85篇，通過閱讀題目和摘要，排除明顯不相關、重復、綜述、病例報告等文獻后剩余33篇，進一步閱讀原文后最終納入病例對照研究文獻14篇[7-20]，均為中文文獻，且均為近5年發表文獻。文獻篩選流程見圖1。4篇NOS評分為8分，5篇為7分，4篇為6分，1篇為5分。累積研究對象20 914例，其中AAD組1 199例，非AAD組19 715例，詳見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 性別 有9篇文獻[9-10，13，15-20]比較了AAD組與非AAD組中男性患者的構成比，各研究間無統計學異質性（P=0.85，I 2=0），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，AAD組與非AAD組男性患者構成比比較差異無統計學意義[OR=1.00，95%CI（0.83，1.20），P=0.97]，說明AAD的發生與患者性別無顯著相關性。

2.2.2 年齡≥65歲 有5篇文獻[8-9，11，15，18]比較了AAD組與非AAD組中年齡≥65歲患者的構成比，各研究間無統計學異質性（P=0.26，I 2=24%），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，AAD組中年齡≥65歲患者構成比顯著高于非AAD組[OR=2.36，95%CI（1.99，2.79），P<0.001]，說明患者年齡≥65歲是發生AAD的危險因素。

2.2.3 禁食 有8篇文獻[7，9，11-12，14，16-17，20]比較了AAD組與非AAD組中禁食患者的構成比，各研究間無統計學異質性（P=0.11，I 2=41%），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，AAD組中禁食患者構成比顯著高于非AAD組[OR=4.65，95%CI（3.79，5.69），P<0.001]，說明患者禁食是發生AAD的危險因素。

2.2.4 使用抑酸劑 有10篇文獻[9-16，19-20]比較了AAD組與非AAD組中使用抑酸劑患者的構成比，各研究間有統計學異質性（P<0.001，I 2=84%），采用隨機效應模型進行合并分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，AAD組中使用抑酸劑患者構成比顯著高于非AAD組[OR=5.82，95%CI（3.77，8.98），P<0.001]，說明患者使用抑酸劑是發生AAD的危險因素。

2.2.5 血清白蛋白水平≤30 g/L 有3篇文獻[8，11-12]比較了AAD組與非AAD組中血清白蛋白水平≤30 g/L患者的構成比，各研究間無統計學異質性（P=0.34，I 2=8%），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，AAD組中血清白蛋白水平≤30 g/L患者構成比顯著大于非AAD組[OR=2.40，95%CI（2.00，2.88），P<0.001]，說明患者血清白蛋白水平≤30 g/L是發生AAD的危險因素。

2.2.6 侵襲性操作 有6篇文獻[7，10，14-15，18，20]比較了AAD組與非AAD組中予以侵襲性操作患者的構成比，各研究間無統計學異質性（P=0.62，I 2=0），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，AAD組中予以侵襲性操作患者的構成比顯著高于非AAD組[OR=3.95，95%CI（3.03，5.15），P<0.001]，說明對患者予以侵襲性操作是發生AAD的危險因素。

2.2.7 入住ICU 有5篇文獻[10-12，14-15]比較了AAD組與非AAD組中入住ICU患者的構成比，各研究間無統計學異質性（P=0.18，I 2=37%），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，AAD組中入住ICU患者的構成比顯著高于非AAD組[OR=2.93，95%CI（2.38，3.60），P<0.001]，說明患者入住ICU是發生AAD的危險因素。

2.2.8 預防用藥 有7篇文獻[9-12，14，17，20]比較了AAD組與非AAD組中預防用藥患者的構成比，各研究間無統計學異質性（P=0.57，I 2=0），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，AAD組與非AAD組中預防用藥患者的構成比比較差異無統計學意義[OR=1.20，95%CI（0.96，1.48），P=0.11]，說明患者是否預防用藥與發生AAD無顯著相關性。

2.2.9 住院天數≥10 d 有6篇文獻[7，11-12，15-16，18]比較了AAD組與非AAD組中住院天數≥10 d患者的構成比，各研究間無統計學異質性（P=0.43，I 2=0），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖10。Meta分析結果顯示，AAD組中住院天數≥10 d患者的構成比顯著高于非AAD組[OR=4.08，95%CI（3.31，5.03），P<0.001]，說明患者住院天數≥10 d是發生AAD的危險因素。

2.2.10 使用抗生素種類≥3種 有4篇文獻[11，13，17-18]比較了AAD組與非AAD組中使用抗生素種類≥3種患者的構成比，各研究間無統計學異質性（P=0.35，I 2=8%），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖11。Meta分析結果顯示，AAD組中使用抗生素種類≥3種患者構成比顯著高于非AAD組[OR=1.98，95%CI（1.56，2.51），P<0.001]，說明使用抗生素種類≥3種是發生AAD的危險因素。

2.2.11 抗生素用藥時間≥10 d 有5篇文獻[8，11-12，16，18]比較了AAD組與非AAD組中抗生素用藥時間≥10 d患者的構成比，各研究間有統計學異質性（P<0.001，I 2=88%），采用隨機效應模型進行合并分析，詳見圖12。Meta分析結果顯示，AAD組中抗生素用藥時間≥10 d患者的構成比顯著高于非AAD組[OR=6.16，95%CI（3.22，11.76），P<0.001]，說明抗生素用藥時間≥10 d是發生AAD的危險因素。

2.2.12 抗生素給藥途徑 有7篇文獻[8-12，17，20]比較了AAD組與非AAD組中抗生素不同給藥途徑患者的構成比。按抗生素不同給藥途徑進行亞組分析：①口服。各研究間無統計學異質性（P=0.99，I 2=0），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖13。Meta分析結果顯示，AAD組與非AAD組中抗生素口服給藥患者的構成比比較差異無統計學意義[OR=1.02，95%CI（0.72，1.46），P=0.89]。②靜脈滴注。各研究間無統計學異質性（P=0.19，I 2=32%），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖13。Meta分析結果顯示，AAD組與非AAD組中抗生素靜脈滴注給藥患者的構成比比較差異無統計學意義[OR=0.90，95%CI（0.72，1.11），P=0.32]。③肌內注射。各研究間無統計學異質性（P=0.86，I 2=0），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖13。Meta分析結果顯示，AAD組與非AAD組抗生素肌內注射給藥患者的構成比比較差異無統計學意義[OR=1.13，95%CI（0.87，1.46），P=0.35]。以上說明抗生素給藥途徑與發生AAD無顯著相關性。

2.3 發表偏倚分析

分別以使用抑酸劑和抗生素給藥途徑為指標，以其OR為橫坐標、SE（log[OR]）為縱坐標繪制倒漏斗圖，詳見圖14。結果顯示，兩個倒漏斗圖的數據點均勻分布在對稱軸的兩側，大部分數據點分布比較密集，但個別數據點離對稱軸較遠，提示可能存在一定的發表偏倚。

3 討論

AAD是伴隨著抗菌藥物使用而發生的無法用其他原因解釋的一種醫源性腹瀉，已逐漸成為臨床治療繼發感染性疾病的一大難題。幾乎所有抗菌藥物均可能引起AAD，其中以碳青霉烯類、第三代頭孢菌素類、克林霉素類、氟喹諾酮類等最常見；引起AAD的病原菌以艱難梭菌（CD）、產氣莢膜梭菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和白色假絲酵母菌等常見[21]。調查顯示，25%～30%的AAD以及90%以上的偽膜性腸炎均是由CD引起的，美國由CD感染所致的病死率可達7.1%[22-23]。AAD嚴重者可引起脫水、酸中毒、低血糖甚至心血管意外，其發病過程復雜，影響因素多樣。本研究結果顯示，致AAD的危險因素包括年齡≥65歲、禁食、使用抑酸劑、血清白蛋白水平≤30 g/L、侵襲性操作、入住ICU、住院時間≥10 d、使用抗生素種類≥3種和抗生素用藥時間≥10 d等。目前普遍認為，抗生素打破了胃腸道菌群平衡，誘發胃腸道黏膜炎性病變，從而引發腹瀉。此外，若長時間使用抗生素可導致藥物過量蓄積，從而引起腸黏膜損傷，腸上皮纖毛萎縮，細胞內酶活性降低，也易造成AAD。馬曉妍等[19]報道，使用抑酸劑使得胃內pH 值升高，胃酸的屏障作用減弱，導致胃內致病菌或條件致病菌過度繁殖，菌群異位于近段小腸，異位的細菌可釋放大量毒素，引起腸上皮纖毛萎縮，導致腸黏膜被破壞，引起AAD。而入住ICU的患者病情普遍較重，且多為高齡、基礎疾病多和免疫功能低下者，住院時間較長，院內感染幾率較大，使得廣譜抗生素的使用時間較長；加之機體白蛋白水平下降，營養狀況差，全身免疫功能低下，所以更易發生AAD[24-25]。本研究結果提示，臨床使用廣譜抗菌藥物時，應密切關注患者大便性狀及次數，對于使用抗菌藥物療程或住院時間較長、使用抑酸劑、禁食、予以侵襲性操作、入住ICU或高齡的患者，當出現大便性狀呈稀水樣，出現非特異性腹瀉、腹脹、腹痛、發熱、白細胞升高等表現時，應高度懷疑AAD的可能；同時，立即停用抗菌藥物，予以微生物制劑[26]及口服甲硝唑或萬古霉素[27]，避免患者發生重度偽膜性腸炎。

本研究納入的文獻質量均較高，所得結論有一定的可靠性，可在一定程度上指導臨床實踐。但本研究也存在一定局限性，如所納入部分指標文獻偏少，且個別文獻可能存在一定的發表偏倚，因此在未來的研究中尚需納入更大樣本量和更高質量的文獻進行分析，以提供更加有力的證據支持。

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（收稿日期：2018-03-23 修回日期：2018-09-15）

（編輯：孫 冰）