中老年缺血性腦白質病變危險因素的研究進展

黃超楠 黃世敬

[摘要] 缺血性腦白質病變是腦白質病中最為常見的一種。許多原因均可引發缺血性腦白質病變。及早發現本病，明確其危險因素，并給予早期干預，能有助于提高此類患者未來的生活質量。本文將對近十年來中老年患者缺血性腦白質病變的危險因素、發病機制及臨床表現作一綜述。

[關鍵詞] 缺血性腦白質病變；老年人；危險因素；認知障礙；小血管病

[中圖分類號] R277.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）08（b）-0030-04

[Abstract] Ischemic white matter lesions is one of the most common cerebral white matter diseases. Many etiological factors could lead to ischemic white matter lesions. Early identification， definition of risk factors， and intervention of the disease could help to improve the patient′s quality of life in the future. This article reviews the studies on the risk factors， pathophysiological mechanisms and clinical manifestations of ischemic white matter lesions in middle and senile patients in the last decade.

[Key words] Ischemic white matter lesions； Elderly； Risk factors； Cognitive impairment； Small vascular disease

腦白質病變（white matter lesions）是老年患者常見的影像學表現[1]，在CT表現為腦白質疏松（leukoaraiosis），在頭顱核磁共振成像則表現為腦白質高信號。本病是一個長期慢性進行性病變，前期無任何臨床表現，具有年邁體衰、運動功能低下、抑郁、認知功能減退[2]、尿便功能障礙等臨床特征，是增加腦梗死患者在溶栓過程中腦梗死的發生率、復發率和出血風險的重要的風險因素之一[3]。因此，人們不斷探索本病影響因素的目的是有效識別并改善個體危險因素以降低本病的發生率[4]。本文將對近十年來引起缺血性腦白質病變的危險因素進行綜述。

1 不可干預之危險因素

不可干預之危險因素主要包括年齡、性別、遺傳因素等。

1.1 年齡

既往大量數據表明，年齡是本病確切的獨立危險因素之一，患者的年齡每增加1歲，發生中重度缺血性腦白質病變的概率會增加3.978倍。本病患者年齡一般高于50歲，正常老年人患病率約為49.7%，高于80歲的患病率幾乎為100%，患者腦白質總體積或區域性的白質體積與年齡呈負相關，在頂葉區的變化尤其明顯[5]。年齡增長會加快小動脈硬化，造成缺血性腦白質脫髓鞘病變[6]。腦白質有髓纖維髓鞘的核心成分（髓鞘堿性蛋白和卵磷脂）只在人體的成長階段產生，且含量與年齡呈負相關，其原因可能與成年后構成腦白質神經纖維的有髓纖維含量不斷減少有關[7]。

1.2 性別

關于性別對本病影響探究不盡統一，Sijens等[8]發現在本病患者中，女性多于男性的一個重要原因可能是女性大腦內的膽堿、N-乙酰天冬氨酸和肌氨酸酐等的代謝產物濃度均高于男性。也有人認為女性在絕經后雌激素水平下降會升高大腦對缺氧的敏感性，而雌激素對腦部有提高腦血流、抗氧化、防止神經元凋亡等保護作用，因此雌激素下降可降低腦血流，使得神經元修復機制受阻[9]。也有研究表明，性別不是本病的危險因素，Seo等[10]經過分析發現，性別對本病的影響可能受到年齡因素的干擾。

1.3 遺傳因素

有關雙胞胎和家族的研究分析發現55%～80%的缺血性腦白質病變可遺傳[11]。隨著基因測序技術的進步，已經明確了白質病變是與基因相關的疾病，如NOTCH3與腦白質病變及伴皮質下梗死的常染色體顯性遺傳性腦動脈病的白質病變相關的致病基因[12]，大量相關的基因組研究也發現了許多與本病相關的基因突變。

2 危險因素

危險因素主要包括“三高”、動脈硬化、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥等，其重要性在于通過控制這些危險因素（如改變生活方式、藥物控制等）可有效調控本病的發生與發展。

2.1 高血壓

實驗數據表明[13]，高血壓是本病的強致病因素，有效控制血壓對預防本病能發生與傳變有利。研究表明[14]，在服用降壓藥的患者中，能夠有效控制血壓的患者比血壓控制不理想患者的腦白質病變程度輕且發展緩。Godin等[15]對比1319例老年人腦白質病變體積與降壓治療的關系，發現在調查的4年間，有效控制血壓患者的腦白質病變的體積僅增加了0.24 cm3，而血壓控制不理想的患者腦白質病變體積則增加了1.60 cm3，說明血壓在本病的發展過程中起了非常重要的作用。研究發現[16]，血壓晝夜節律異常，尤其是夜間血壓下降百分率>20%對重度缺血性腦白質病變的患病率影響最大，原因可能與低灌注相關。在輕度缺血性腦白質病變患者中，舒張壓水平對本病的影響較小，但重度的腦白質病變患者舒張壓在69～73 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）之間時，發生缺血性卒中的概率明顯低于舒張壓在該范圍之外的患者。

2.2 血脂異常

血脂異常已被認為與動脈硬化密切相關，也是本病的一個重要危險因素，其中低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油等高水平均與本病的發生關系密切。研究指出[17]，載脂蛋白B是損傷腦白質的危險因素之一，而載脂蛋白A則會對腦白質起到保護作用，水平異常的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇與本病的嚴重程度呈正相關，而三酰甘油高水平則與本病的發生相關，與發展無關。構成細胞膜、神經髓鞘的主要成分是血脂，尤其是膽固醇及類脂，過低水平的膽固醇可提高細胞膜的滲透能力，對細胞信號傳導、髓鞘合成等均起到不同程度的消極作用。

2.3 糖尿病

既往研究表明[18]，血糖控制不良或是糖尿病史與重度缺血性腦白質病變相關。一個針對高齡人群的LADIS研究發現[19]，糖尿病與本病的進展明顯相關。血糖水平偏高對血小板的作用會嚴重損傷血管內膜，從而使深穿支小動脈的供血能力減弱，導致腦供血不足，引發本病。糖尿病對單純型腦白質病變未見明顯影響，但它卻是缺血性腦白質病變的一個重要的危險因素。長期的血糖持續偏高會對小動脈的內皮細胞造成慢性損傷，使其自動調節功能受到影響，導致本病發生；高血糖又降低乙酰硫激酶的活性，導致神經間質細胞的脂肪代謝過程受損，并損傷神經；而醛糖會將過量的葡萄糖轉化為果糖與山梨糖醇，但神經組織不能夠分解果糖而使之大量堆積，造成神經細胞腫脹、退化、壞死，誘發腦白質病變。但也有學者持相反態度，Kim等[20]認為糖尿病容易誘發大血管病，但對顱內小血管病變確無明顯的積極作用。

2.4 高同型半胱氨酸血癥

研究證實，偏高的血液同型半胱氨酸（Hcy）水平不但易誘發大血管病變，與本病的病變程度也密切相關，且Hcy水平的異常程度與本病嚴重程度及誘發腦梗死的風險均呈正相關。國外一項前瞻性研究發現[21]，校正其他血管危險因素后，高Hcy水平與本病患者發生病變的腦白質體積明顯相關，其原因可能是：Hcy參與了血管平滑肌細胞的增殖過程，造成血管內皮細胞的功能部分喪失，血管內皮細胞凋亡機制中氧化修飾的低密度脂蛋白的生成過程被激活，引起腦內小動脈粥樣硬化，導致腦白質發生缺血性損傷。Hcy還是低甲基化的標志物，對N-甲基-D-天冬氨酸具有拮抗劑，Hcy偏高對髓鞘具有神經毒性，影響髓鞘的完整性，造成髓鞘發生變性、脫失[22]。Hcy還抑制新血管的生成，促使腦白質病變的發生。與此相關，需要注意的是血漿葉酸水平。既往研究表明[23]，葉酸具有抗氧化作用，與Hcy的代謝有關，能夠改善血管內皮功能，預防動脈硬化，增加腦組織供血。因此，葉酸、維生素B6及維生素B12水平降低，可能會引起血液中Hcy水平升高，也是本病的一個危險因素。

2.5 高尿酸血癥

血尿酸是嘌呤代謝的終產物，它對腦血管病發生、發展的影響目前尚無統一定論。有學者認為[24]，高尿酸血癥是本病的一個危險因素。但同時它的抗氧化應激作用也在研究中得到了證實。血尿酸對急性腦梗死患者的神經具有保護作用，但低水平的血清尿酸則易導致腦卒中后的患者發生抑郁[25]。因此，降低血尿酸水平對減緩或逆轉本病的發展是否有幫助需要進一步的研究探索。

2.6 血管相關因素

大動脈狹窄是目前公認的本病的獨立危險因素之一，其狹窄程度與本病嚴重程度呈正相關。腦動脈硬化會影響白質區血液灌注量，引起微栓子形成，造成穿支動脈閉塞，引發缺血性腦白質病變。頸動脈硬化是引起腦白質發生脫髓鞘病變的一個重要原因。大腦供血不足容易對本病造成影響，前循環供血量與本病的嚴重程度呈負相關，動脈內膜增厚會造成腦供血不足，引發本病，在頸動脈內膜剝脫術后，病變程度減輕。Chuang等[26]研究發現，完整的Willis環能夠改善頸動脈狹窄的單側血液供應，能夠延緩并減輕本病的發生。頸動脈內的不穩定斑塊的大小與數量和本病的發病及嚴重程度均呈正相關。值得關注的是纖維蛋白原和堿性磷酸酶的水平，高水平的纖維蛋白原不僅能夠升高血液黏稠度，還是動脈粥樣硬化和血管內皮細胞增殖的重要誘因之一。血清高水平纖維蛋白原可降低血流速度，減少微循環灌注量，造成腦白質發生缺血性脫髓鞘病變。堿性磷酸酶滅活有機磷酸，導致血管壁鈣化，可作為動脈粥樣硬化的標志物。研究發現[27]，血清堿性磷酸酶高水平與缺血性腦卒中的不良預后和死亡風險均呈正相關，且在無癥狀的腔梗患者及中重度缺血性腦白質病變患者中，它的水平均有不同程度的升高。

2.7 神經炎性反應

腦白質是神經纖維與膠質細胞組成，膠質細胞占90%，它的主要功能是營養和支持神經元細胞，維持內環境穩態，調節內分泌以及傳遞信息。當發生腦缺血時，膠質細胞可介導炎性因子（白細胞介素-3、粒細胞集落刺激因子、巨噬細胞集落刺激因子等）的產生及小膠質細胞的持續活化，增生過程中產生的促炎因子均會對腦白質造成損傷。而反應性的小膠質細胞轉化成巨噬細胞后又可吞噬壞死的細胞，分泌神經營養因子，對殘留的神經細胞的存活和新生均有積極作用。但它發揮雙面作用的條件尚不明確，需進一步探索。大腦發生慢性缺血時，星形膠質細胞受到白細胞介素-1和白細胞介素-6的刺激發生活化、增生、肥大的過程亦具兩面性：①它產生的NO具有神經毒性，能產生炎性介質，誘導少突膠質細胞發生凋亡，促進瘢痕的形成，從而使神經軸突的修復過程受阻。增生、肥大的星形膠質細胞也會占據腦內空間，使神經元間的聯系受到干擾，影響其發揮正常作用。②星形膠質細胞的激活和增殖產生胰島素樣生長因子，不僅可以營養神經細胞，還能夠穩定內環境，幫助修復神經細胞。在大腦缺血時，白質區的星形膠質細胞會起到哪一種影響需要進一步的詳細研究[28]。

綜上，神經炎性反應可導致神經軸突脫髓鞘，使腦白質病變形成。在此過程中，值得關注的另一指標是血清超敏C反應蛋白，它在炎性反應介導的動脈硬化過程中，單核巨噬細胞活化上調，使補體系統激活，造成血管內皮細胞受損，釋放出的炎性物質可以促進動脈硬化的發生及發展，因此，超敏C反應蛋白能夠間接降低腦灌注量，誘發腦白質發生脫髓鞘病變。

2.8 血清胱抑素C

血清胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶的抑制劑之一，幾乎完全通過腎小球的濾過作用代謝，易受病理因素影響，不但可作為反映腎臟功能的一個敏感指標，還直接參與諸多心腦血管疾病的病理生理過程、炎性反應、腫瘤轉移等。既往研究發現，腦脊液和血清中的胱抑素C水平不僅與腦血管病的發生、發展過程存在聯系，還可能是大多數心腦血管疾病發生及復發的一個獨立危險因素，且與病變嚴重程度密切相關。呂雅靜[29]研究發現高齡患者高水平的血清胱抑素C與本病的嚴重程度呈正相關。另外，本病患者的血腦屏障均有不同程度的損傷，腦脊液中的胱抑素C會透過血腦屏障進入血液循環，使血清中的胱抑素C水平顯著升高，抑制Hcy分解，升高血液中Hcy的水平，進而減弱小動脈收縮功能，成為本病的危險因素之一[30-31]。

3 小結與展望

缺血性腦白質病變主要是由年齡、“三高”、動脈硬化及其他不同的潛在因素導致大腦結構、功能發生病變。盡管本病發病緩慢且多數患者可能無癥狀，不足以引發腔隙性腦梗死，但會引起大腦神經軸突發生脫髓鞘改變。有很多患者表現出進行性的認知功能障礙，并且容易誘發其他腦血管病。缺血性腦白質病變的發生與老齡化過程本身相關，其發病與進展過程中易受到多種混雜因素的影響，且部分影響因素對本病可進行雙向調節，其作用機制未能達成共識，所以本病的危險因素仍需大規模且設計合理的臨床與基礎研究進一步探討。

[參考文獻]

[1] 黃世敬，王永炎.培元通滯治療缺血性腦白質病思路探討[J].中國中醫基礎醫學雜志，2012，18（2）：173-174， 182.

[2] Stefanova E，Pavlovic A，Jovanovic Z，et al. Vascular risk factors in Alzheimer's disease - preliminary report [J]. J Neurol Sci，2012，322（1/2）：166-169.

[3] Pantoni L. Leukoaraiosis：from an ancient term to an actual marker of poor prognosis [J]. Stroke，2008，39（5）：1409-1413.

[4] 喬保俊，胡良晨.卒中危險因素的研究與預防[J].濟寧醫學院學報，2017，40（5）：382-388.

[5] Takahashi R，Ishii K，Kakigi T，et al. Gender and age differences in normal adult human brain：Voxel‐based morphometric study [J]. Hum Brain Mapp，2011，32（7）：1050-1058.

[6] 睢海龍，黃維星，師海玲.腦白質疏松相關危險因素研究進展[J].包頭醫學院學報，2015，31（8）：156-158.

[7] Webb AJ，Simoni M，Mazzucco S，et al. Increased cerebral arterial pulsatility in patients with leukoaraiosis：arterial stiffness enhances transmission of aortic pulsatility [J]. Stroke，2012，43（10）：2631-2636.

[8] Sijens PE，Oudkerk M，de Leeuw FE，et al. 1H chemical shift imaging of the human brain at age 60-90 years reveals metabolic differences between women and men [J]. Magnetic Resonance in Medicine，1999，42（1）：24-31.

[9] 張帥，林志堅，吳軍，等.缺血性腦白質疏松癥危險因素的臨床研究[J].中風與神經疾病雜志，2010，27（1）：28-31.

[10] Seo SK，Jung I，Lee SM，et al. Relationship between le-ukoaraiosis and menopause in healthy middle-aged women [J]. Fertil Steril，2013，100（2）：500-504.

[11] Stavitsky K，Du Y，Seichepine D，et al. White Matter Hyperintensity and Cognitive Functioning in the Racial and Ethnic Minority Cohort of the Framingham Heart Study [J]. Neuroepidemiology，2010，35（2）：117-122.

[12] Joutel A，Corpechot C，Ducros A，et al. Notch3 mutations in CADASIL，a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia [J]. Nature，1996，383（6602）：707-710.

[13] Knopman DS，Roberts R. Vascular risk factors：imaging and neuropathologic correlates [J]. J Alzheimers Dis，2010，20（3）：699-709.

[14] Dufouil C，Chalmers J，Coskun O，et al. Effects of Blood Pressure Lowering on Cerebral White Matter Hyperintensities in Patients With Stroke The PROGRESS（Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study）Magnetic Resonance Imaging Substudy [J]. Circulation，2005，112（11）：1644-1650.

[15] Godin O，Tzourio C，Maillard P，et al. Antihypertensive treatment and change in blood pressure are associated with the progression of white matter lesion volumes：the Three-City（3C）-Dijon Magnetic Resonance Imaging Study [J]. Circulation，2011，123（3）：266-273.

[16] Reshef S，Fried L，Beauchamp N，et al. Diastolic Blood Pressure Levels and Ischemic Stroke Incidence in Older Adults With White Matter Lesions [J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2011，66A（1）：74.

[17] Park K，Yasuda N，Toyonaga S，et al. Significant association between leukoaraiosis and metabolic syndrome in healthy subjects [J]. Neurology，2007，69（10）：974-978.

[18] Del Bene A，Ciolli L，Borgheresi L，et al. Is type 2 diabetes related to leukoaraiosis？ an updated review [J]. Acta Neurol Scand，2015，132（3）：147-155.

[19] Poggesi A，Gouw A，van der Flier W，et al. Neurological abnormalities predict disability：the LADIS（Leukoaraiosis And DISability）study [J]. J Neurol，2014，261（6）：1160-1169.

[20] Kim BJ，Lee SH，Kang BS，et al. Diabetes increases large artery diseases，but not small artery diseases in the brain [J]. J Neurol，2008，255（8）：1176-1181.

[21] Feng C，Bai X，Xu Y，et al. Hyperhomocysteinemia Associates with Small Vessel Disease More Closely Than Large Vessel Disease [J]. Int J Med Sci，2013，10（4）：408-412.

[22] Hassan A，Hunt BJ，O'Sullivan M，et al. Homocysteine is a risk factor for cerebral small vessel disease，acting via endothelial dysfunction [J]. Brain，2004，127（Pt 1）：212-219.

[23] Doshi SN，Mcdowell IF，Moat SJ，et al. Folate improves endothelial function in coronary artery disease：an effect mediated by reduction of intracellular superoxide？ [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21（7）：1196-1202.

[24] Sampat R，Young S，Rosen A，et al. Potential mechanisms for low uric acid in Parkinson disease [J]. J Neural Transm（Vienna），2016，123（4）：365-370.

[25] Liu X，Liu M，Chen M，et al. Serum Uric Acid Is Neuroprotective in Chinese Patients with Acute Ischemic Stroke Treated with Intravenous Recombinant Tissue Plasminogen Activator [J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2015，24（5）：1080-1086.

[26] Chuang YM，Huang KL，Chang YJ，et al. Associations between Circle of Willis Morphology and White Matter Lesion Load in Subjects with Carotid Artery Stenosis [J]. European Neurology，2011，66（3）：136-144.

[27] Kim J，Song TJ，Song D，et al. Serum alkaline phosphatase and phosphate in cerebral atherosclerosis and functional outcomes after cerebral infarction [J]. Stroke，2013，44（12）：3547-3549.

[28] Grubb A1，Bj？觟rk J，Nyman U，et al. Cystatin C，a marker for successful aging and glomerular filtration rate，is not influenced by inflammation [J]. Scand J Clin Lab Invest，2011，71（2）：145-149.

[29] 呂雅靜.高齡缺血性腦白質病變與血清胱抑素C的關系[D].北京：中國人民解放軍醫學院，2017.

[30] 張暉，柴瑞新，竇瑞芳，等.DTI研究腦白質疏松癥對皮質脊髓束的影響[J].中國醫藥科學，2016，6（16）：17-20，24.

[31] Lafarge JC，Naour N，Clément K，et al. Cathepsins and cystatin C in atherosclerosis and obesity [J]. Biochimie，2010，92（11）：1580-1586.

（收稿日期：2018-05-02 本文編輯：金 虹）