自身免疫性腦炎49例的預后分析

郭同利 李光勤 孫金輝 羅業濤

[摘要] 目的 分析自身免疫性腦炎的癥狀學特征及神經功能恢復情況，探索影響患者預后的相關因素。 方法 回顧性研究2013年1月～2017年2月于重慶醫科大學附屬第一醫院確診為自身免疫性腦炎的49例患者，進行臨床資料收集并隨訪，使用改良Ranking量表（mRS）評估患者神經功能恢復情況，將患者分為痊愈組（mRS評分0～1分，32例），部分恢復組（mRS評分2～3分，7例）及預后不佳組（mRS評分>3分，10例）。采用有序多分類邏輯回歸統計學分析方法對預后進行分析。 結果 79.59%的患者獲得痊愈或部分恢復。精神行為異常的完全恢復率為75.61%，癲癇發作的完全恢復率為94.29%，近事記憶力障礙完全恢復率為69.57%，不自主運動的完全恢復率為87.50%，中樞神經系統局灶性損害的完全恢復率為90.63%，16.33%的患者出現復發。三組患者首次發病的病前異常免疫狀態、伴有自主神經功能障礙或中樞性低通氣、單獨采用激素治療者占比比較，差異均有統計學意義（P < 0.05）。病前處于異常免疫狀態以及首次發病伴有自主神經功能障礙或中樞性低通氣癥狀是自身免疫性腦炎患者預后不良的獨立預測因素（P < 0.05）。 結論 多數自身免疫性腦炎患者預后較好，部分遺留精神行為異常、記憶力下降；首次發病前處于異常免疫狀態，伴有明顯的自主神經功能障礙或中樞性低通氣可能提示預后不佳；免疫治療可改善患者預后。

[關鍵詞] 自身免疫性腦炎；臨床特征；預后

[中圖分類號] R742 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）08（b）-0062-05

[Abstract] Objective To analyze the features of clinical symptoms， neurological functional recovery and the prognostic factors of autoimmune encephalitis. Methods A retrospective study of 49 patients diagnosed with autoimmune encephalitis in the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from January 2013 to February 2017 was performed. Clinical data were collected and followed up. The neurological functional recovery was evaluated through modified ranking scale （mRS）. The patients were divided into the recovery group （mRS score 0-1， 32 cases）， partial recovery group （mRS score 2-3 scores， 7 cases）， and poor prognosis group （mRS score > 3 scores， 10 cases）， and the prognostic factors were analyzed using statistical methods of Logistic regression analysis of ordered categorization. Results 79.59% patients were completely recovered or remained mild neurological dysfunction. 75.61% of the mental and behavior disorders were fully recovered， 94.29% of the seizures were controlled， 69.57% of the recent memory disorders were completely recovered， 87.50% of the inadvertent movement were controlled， 90.63% of the central nervous system focal damage were fully recovered and 16.33% of the patients relapsed. Comparison of clinical data of initial onset among the three groups showed that people in abnormal immune status before onset and initial clinical manifestation with autonomic dysfunction or central hypoventilation had statistically significant difference（P < 0.05）. Abnormal immune status before the disease and the first onset accompanied by autonomic nervous dysfunction or central hypoventilation are independent predictors of poor prognosis in patients with autoimmune encephalitis （P < 0.05）. Conclusion The majority of autoimmune encephalitis patients have favorable prognosis， but some of the patients may remain various degrees of neurological deficiency， including mental and behavior disorders and recent memory disorders. People in abnormal immune status before the onset and initial clinical manifestation with autonomic dysfunction or central hypoventilation may indicate a poorer prognosis. Immunotherapy can improve outcomes.

[Key words] Autoimmune encephalitis； Clinical features； Prognosis

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎，是神經系統重癥之一。目前AE患病比例占腦炎病例的10%～20%，其中，抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎最常見[1-2]。根據相關抗體存在的部位，可將AE主要分為兩大類，抗神經元細胞表面抗原或突觸蛋白抗體（也稱新型AE）以及抗細胞內抗原抗體腦炎（即經典的副腫瘤性AE）。近年來AE的臨床與科研取得了重要進展，AE已經成為國內外神經科研究的新熱點。2016年Graus等[3]學者提出了一種實用的，基于常規臨床神經學評估和相關輔助檢查標準的成人AE診斷方法，解決了早期診斷的問題。國外早期有少量關于免疫療法遠期療效的觀察性研究[4]，而國內相關報道仍較少。目前，AE患者的長期預后仍無定論。在本研究中，筆者對49例新型AE患者進行較長期的隨訪，探索AE長期預后相關的因素以及免疫治療的效果，報道如下：

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究回顧性地研究了2013年1月～2017年2月于重慶醫科大學附屬第一醫院（以下簡稱“我院”）確診為自身免疫性腦炎的49例患者。49例患者中女33例，男16例，首次發病平均年齡為35.2歲，以青中年為主（73.5%，36例），急性或亞急性起病。以抗NMDAR腦炎類型為主（83.7%，41例）。22.4%（11例）AE患者患病前處于異常免疫狀態。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①隨訪時間>1年。②符合2017年中華醫學會提出的AE確診標準[2]，即必備抗神經元抗體陽性；同時具備1個或者多個神經與精神癥狀或者臨床綜合征，具備1個或者多個的異常輔助檢查發現（腦脊液異常、神經影像學或者電生理異常），或者合并相關腫瘤。排除標準：①抗細胞內抗原抗體腦炎、其他不明原因的腦炎。②隨訪時間不足1年或失訪者。本次研究經過我院醫學倫理委員會批準，所有納入研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 研究方法

1.3.1 觀察指標 對49例AE患者進行隨訪，觀察指標：①癥狀學轉歸；②復發、死亡情況，記錄死亡原因，復發定義：患者癥狀改善或穩定2個月后出現的新的神經精神癥狀或原有癥狀加重[4]；③1年時改良Ranking量表評分（mRS）[5]。

1.3.2 預后分組 根據末次隨訪（免疫治療后1年）mRS評分分值將患者分為痊愈組（mRS評分0～1分，32例）、部分恢復組（mRS評分2～3分，7例）及預后不佳組（mRS評分>3分，10例）。

1.4 統計學方法

采用SAS 9.2統計學軟件進行數據分析，符合正態分布計量資料的均數用均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的改用中位數（M）或四分位數間距[Q（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U和Kruskal-Wallis秩和檢驗。計數資料用率表示，組間比較采用Fisher確切概率和Kruskal-Wallis秩和檢驗。治療前后MRS評分變化采用Wilcoxon配對符號秩和檢驗，對單因素分析中的變量進行有序多分類Logistic回歸分析預后因素，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 癥狀學改善

49例患者中6例死亡。臨床癥狀主要包括8組癥狀，末次隨訪時，樣本整體癥狀學轉歸良好，恢復率均在67%以上，主要遺留癥狀為精神行為異常，以及近記憶力減退，首次發病表現為意識障礙、自主神經功能障礙/中樞性低通氣、言語障礙/緘默均完全恢復。見表1。

2.2 神經功能恢復情況

在免疫治療后1年對49例患者進行電話隨訪時，65.31%（32/49）的患者痊愈；14.29%（7/49）的患者獲得部分恢復，20.41%（10/49）的患者預后不良。16.33%（8/49）患者復發。12.25%（6/49）患者死亡，死亡原因如下：抑郁發作自殺1例，肺部支氣管肺癌終末期1例（合并反復癲癇全面強直陣攣發作，未有效控制），發生嚴重并發癥致多器官功能衰竭4例（合并敗血癥者1例，合并難治性癲癇1例）。

2.3 三組患者首次發病臨床資料比較

在病前異常免疫狀態、首次發病伴有明顯自主神經功能障礙或中樞性低通氣、單獨采用激素治療三項上比較，差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.4 AE患者預后的有序多分類Logistic回歸分析

有序多分類Logistic回歸分析結果：病前處于異常免疫狀態以及首次發病伴有自主神經功能障礙或中樞性低通氣癥狀是AE患者預后不良的獨立預測因素（P < 0.05）。并且具有上述特征的AE患者預后不良的危險性分別是沒有出現上述特征AE患者的4.737、7.84倍。見表3。

3 討論

AE是一類免疫介導的CNS疾病，新型AE在病因機制、癥狀譜、以及對免疫治療的敏感性上都明顯區別于其他類型AE，但目前其長期預后的相關研究仍然較少，因此近年來倍受關注。由于新型AE通常非常適合于免疫治療，故預后相對較好。國外一項較大樣本（501例）的觀察性隊列研究[6-8]表明70%～80%的抗NMDAR腦炎患者可完全恢復或遺留輕度的神經功能障礙。國內近期51例的抗NMDAR腦炎預后分析[9]中，89%的抗NMDAR腦炎患者完全恢復或遺留輕度神經功能缺損（mRS評分≤2分）。本組病例中抗NMDAR腦炎為主要AE類型，79.59%患者痊愈或遺留輕度神經功能障礙，結果與上述研究一致。因此筆者認為，大多數新型AE患者遠期預后良好。

本組病例中遺留的癥狀主要為精神行為異常及近記憶力減退。其中，多數患者遺留的精神癥狀較輕，如易激惹、性格改變，無需進行抗精神病藥物對癥治療。但本組死亡患者中1例青年男性因抑郁發作自殺，因此對于遺留抑郁類型精神異常的高風險患者，應積極治療，重視24 h留陪，否則可能導致致死性后果，有研究報道了由抗NMDAR腦炎引起的長時間抑郁[10]。本組首次發病時具有癲癇發作的患者中，2例在多種抗癲癇藥物聯合治療情況下癲癇發作未控制，均為抗NMDAR腦炎類型。據報道，20%～30%的AE患者雖然聯合應用多種抗癲癇藥卻仍不能獲得滿意療效，出現抵抗現象[11]。結合本研究結果，筆者推測，抗NMDAR腦炎可能發展為難治性癲癇，并直接導致預后不良。

盡管AE對免疫治療和腫瘤祛除有反應，常見的抗NMDAR腦炎死亡率仍在5%～7%[12-14]。本研究中AE死亡率為12.25%。目前關于AE死亡的相關因素研究較少，國內一個小樣本（11例）觀察性研究[15]表明，入院時嚴重意識障礙、并發癥數量和入住重癥監護室是死亡的預測指標，但其隊列相對治療不足，因此預測價值有限。盡管在本研究中，意識障礙、并發癥數量、入住ICU時間、發病-免疫治療時間等組間比較差異無統計學意義，但是，迄今已有多項研究表明它們與不良預后有一定的相關性。研究表明，嚴重意識障礙可增加肺炎、嚴重感染和多器官功能障礙綜合征等并發癥的發生風險，進而導致預后不良[16]。敗血癥、難治性癲癇和器官衰竭是抗NMDAR腦炎患者死亡的常見原因[17-18]。有學者報道了其相關的發生機制，抗體介導的炎癥可以誘導神經元的損失和突觸功能障礙、促進意識障礙、通氣不足和癲癇發作[19-21]。加之，長期臥床和氣管插管也可能增加AE患者發生膿毒癥、肺炎的風險，進而加重病情，導致不良預后。因此，筆者認為，AE的治療往往是多學科的，積極處理并發癥可能是提高存活率的重要和實用的方法。此外，本研究中ICU住院率約為69.39%，與發達國家相比，中國患者ICU住院率（14% vs.75%）和住院時間較短，但死亡率更高，ICU住院費用高可能是導致病重患者放棄治療的主要原因[4，22-25]。因此，本研究中ICU的入住率可能被低估。

此前國外多項研究結果表明早期進行免疫治療可改善患者預后[4，26-27]，Titulaer等[4]的研究表明，早期未進行免疫治療是預后不佳的危險因素。本研究中三組患者在發病-免疫治療時間、免疫治療方案方面差異無統計學意義。但本組病例幾乎沒有接受二線免疫治療，而發達國家接受二線治療的患者中高達57%[4]。多項研究表明二線免疫治療通常在一線治療失敗時有效，并改善結果[4，28]。因此，二線免疫治療率低可能是本研究死亡率相對較高的因素之一。

總之，大部分新型AE長期預后良好，可完全恢復，部分患者遺留不同程度的神經功能缺損，但具有復發的可能。病前處于異常免疫狀態以及首次發病伴有明顯的自主神經功能障礙或中樞性低通氣可能提示預后不佳。早期診斷及治療可改善遠期預后。

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（收稿日期：2018-03-15 本文編輯：關 婧）