丁苯酞治療一氧化碳中毒后遲發性腦病的有效性及安全性的系統評價

王強 郭陽 劉瑤 趙穎倩

[摘要] 目的 系統評價丁苯酞治療一氧化碳中毒后遲發性腦病的有效性及安全性。 方法 計算機檢索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、Wed of Science CBM、檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）和萬方數據庫（Wan Fang Data）。搜集丁苯酞治療一氧化碳中毒后遲發性腦病的隨機對照試驗，檢索自建庫截至2018年1月。由2名研究人員獨立進行文獻篩選、數據提取和質量評價后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。 結果 共11篇RCTs納入本研究，涉及678例一氧化碳中毒后遲發性腦病患者。對照組：丁苯酞治療；試驗組：常規治療/其他療法。Meta分析結果：試驗組總有效率高于對照組（OR = 5.62，95%CI：3.31～9.56，P < 0.01）；試驗組提高簡易智力狀態檢查量表（MMSE）評分均優于對照組（SMD = 5.18，95%CI：3.72～6.64，Z = 6.96，P < 0.01）；試驗組對提高Barthel指數（BI）評分均優于對照組（SMD = 16.39，95%CI：11.78～21.01，P < 0.01）。 結論 丁苯酞在治療一氧化碳中毒后遲發性腦病中安全有效。

[關鍵詞] 丁苯酞；一氧化碳中毒遲發性腦病；Meta分析

[中圖分類號] R749.13 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）08（a）-0069-05

[Abstract] Objective To compare the efficacy and safety of Butylphthalide in treatment of delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning. Methods Up to January 2018， PubMed， EMBase， the Cochrane Library， Wed of Science CBM， CNKI， VIP， Wanfang Data were searched to collect randomized controlled trials （RCTs） about Butylphthalide in treatment of delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning. The RCTs selected， study quality assessed， and data extracted were carried by two researchers independently. According to the evaluation system of Cochrane Handbook， the included RCTs were analyzed by using RevMan 5.3 software. Results Eleven studies were included and contained total 678 patients. Control group： treated with Butylphthalide； test group： routine/other treatment. The total effective rate of test group were higher than that of control group （OR = 5.62， 95%CI： 3.31-9.56， P < 0.01）. The MMSE scale scores of test group were better than control group （SMD = 5.18， 95%CI： 3.72-6.64， Z = 6.96， P < 0.01）. The BI scale scores of test group were better than control group （SMD = 16.39， 95%CI： 11.78-21.01， P < 0.01）. Conclusion Butylphthalide is safe and effective to treat delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning.

[Key words] Butylphthalide； Delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning； Meta analysis.

一氧化碳中毒后遲發性腦病（delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning，DEACMP）是指一氧化碳中毒患者經緊急搶救或未治療其意識障礙恢復，經過“假愈期”（常為2～60 d）后出現的一組以癡呆、意識障礙及椎體外系為主的神經和精神異常癥狀[1-2]。遲發性腦病的發生率在一氧化碳中毒患者中高達12%～30%[3]。EACMP發病機制復雜及缺乏明確診斷標準導致臨床治療困難，故臨床上探索治療新路徑及預防DEACMP意義重大[4]。目前多項研究表明丁苯酞可促進患者神經功能恢復及日常生活能力，但有效率差異較大且均為小樣本研究[6-16]。故本研究擬對丁苯酞治療DEACMP患者的安全性和療效進行系統評價和Meta分析，以期進一步地為丁苯酞臨床推廣提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、Wed of Science CBM、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）和萬方數據庫（Wanfang Data）。搜集丁苯酞治療一氧化碳中毒后遲發性腦病的隨機對照試驗（檢索時間自建庫至2018年1月）。檢索詞：丁苯酞、一氧化碳中毒后遲發性腦病（中文）；Butylphthalide，delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning（英文）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：研究類型：臨床隨機對照試驗（RCT），語言（英語/漢語）。干預措施：試驗組（丁苯酞）；對照組（其他藥物）。研究對象：DEACMP符合均符合《實用神經病學》[5]對其診斷標準。觀察指標：有效率、簡易智力狀態檢查量表（MMSE）評分、Barthel指數（BI）評分。排除標準：非RCT的文獻；干預措施與本研究不同的文獻；無本研究觀察指標及數據無法提取的文獻。

1.3 資料提取與質量評估

由2名研究根據上述排除及納入標準獨立檢索及篩選適合本研究的文獻。對所納入的文獻根據Cochrane協作網推薦的標準（隨機方法、分配隱藏、盲法、退出及失訪、其他偏倚）進行風險及質量評估。提取第一作者姓名及發表年份，試驗組及對照組樣本量、干預措施及療程，一氧化碳中毒遲發性腦病的病程，觀察指標的各項數據，匯總結果若有爭議由第三方討論決定。見表1。

1.4 統計學方法

采用RevMan 5.3對本研究進行統計分析進行分析。根據各研究的效應量決定效應模型：若P ≥ 0.05，I2 ≤ 50%，無異質性，應用固定效應模型；若P < 0.05，I2 > 50%，有異質性，則需進行亞組分析、敏感性分析并應用隨機效應模型進行Meta分析。用加權均數差（WMD）表示連續性變量，用95%CI表示區間估計，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選

以關鍵詞在各數據庫檢索出145篇文獻，經逐步篩除最終共計11篇文獻678例患者納入研究。見圖1。

2.2 質量評估

其中未描述具體隨機方法有4篇[6-7，14，16]文獻，應用隨機數字表法有1篇[8]文獻；所有文獻均未描述盲法及脫落病例及報告偏倚。見圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 共有7篇文獻[6-7，10，12，14-16]涉及有效率。各文獻間無異質性（P = 0.87，I2 = 0%），故應用固定效應模型分析，結果顯示丁苯酞治療一氧化碳中毒后遲發性腦病總有效率比對照組高，且差異有統計學意義（OR = 5.62，95%CI：3.31～9.56，P < 0.01）。見圖3。通過對納入文獻中涉及有效率的7篇文獻通過繪制漏斗圖來判斷是否存在發表偏倚，結果示倒漏斗圖下的散點在中心線兩側呈不對稱，表示納入文獻存在一定發表偏倚可能。見圖4。

2.3.2 丁苯酞組與對照組MMSE評分 共納入6篇文獻[6-8，11，13-14]，各納入文獻存在異質性（I2 = 90%，P < 0.01），故采用隨機效應模型分析。當逐個剔除各研究文獻其異質性未發生實質性改變，考慮可能與其他組病程不同引起。6條橫線完全在垂直線的右側，試驗組在提高MMSE評分方面優于對照組，差異有統計學意義（SMD = 5.18，95%CI：3.72～6.64，Z = 6.96，P < 0.01）。見圖5。對涉及MMSE評分的文章采用漏斗圖評估發表偏倚，圖中6個散點在中心線兩側不太對稱，提示該研究納入的文獻存在發表偏倚。見圖6。

2.3.3 BI評分 有6篇文獻[6-7，9，11，14-15]涉及BI評分，各納入文獻存在異質性（I2 = 95%，P < 0.01），故采用隨機效應模型分析。當逐個剔除各研究文獻其異質性未發生實質性改變，考慮可能與其他組病程不同引起。6條橫線完全在垂直線的右側，試驗組對提高一氧化碳中毒遲發性腦病患者BI評分方面優于對照組，差異有統計學意義（SMD = 16.39，95%CI：11.78～21.01，P < 0.01）。見圖7。對涉及BI評分的文章采用漏斗圖評估發表偏倚，圖中6個散點在中心線兩側不太對稱，提示該研究納入的文獻存在發表偏倚。見圖8。

3 討論

DEACMP的發病機制尚未明確，至今尚無統一的治療方案及特效藥。多項研究認為其發病機制與血管一氧化碳本身直接對腦部變態反應及腦細胞的毒性[17]、低氧-缺血導致腦部損傷[18]、自由基及再灌注損傷[19]、免疫[20]等多種因素有關。臨床上常規治療為高壓氧（提高血液氧溶解量從而快速糾正低氧血癥）聯合藥物達到營養神經和減輕腦水腫的作用，從而達到降低及預防DEACMP的發生[21]，然而對于已發生DEACMP的患者采取常規治療效果則不太理想。研究表明丁苯酞主要通過以下機制來發揮治療DEACMP的作用：降低缺氧缺血對腦的損傷[22]；改善神經細胞（記憶功能分布區域）的功能[23]；降低自由基的產生[24]。

本研究結果表明丁苯酞治療DEACMP總有效率比對照組高，提高MMSE評分、BI評分均優于對照組，且兩組比較差異有統計學意義（P < 0.05）。即丁苯酞能促進DEACMP患者的神經功能、日常生活能力恢復。

本研究中存在較大異質性，考慮其異質性來源可能與患者的病程、用藥療程、劑量及藥品類型相關逐個剔除納入文獻其異質性均未發生實質性改變，考慮納入文獻的不嚴謹的臨床設計、數據統計方法不同可能也會造成高異質性。

本次納入文獻質量不高且數目較少存在一定發表偏倚，故需進行更多的大樣本、高質量、高同質性、長期隨訪、多中心的RCT來驗證丁苯酞治療的優劣性，為未來的臨床研究及應用提供更可靠的詢證依據。

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