中醫(yī)藥對慢性腎臟病5期（非透析）患者治療優(yōu)勢的臨床研究

陳云　傅文寧　魯盈

摘要 目的：通過觀察健脾益腎法辨證治療慢性腎臟病（CKD）5期（非透析）患者的臨床療效及安全性，初步探索中醫(yī)藥對終末期腎衰竭的治療優(yōu)勢。方法：選取2015年11月至2016年6月金華市人民醫(yī)院門診或住院收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的CKD5期非透析患者50例，隨機分為觀察組和對照組，其中觀察組30例，對照組20例。觀察組予西醫(yī)基礎(chǔ)治療聯(lián)合中醫(yī)健脾益腎法辨證治療，對照組僅西醫(yī)基礎(chǔ)治療，療程為個24周。觀察治療前后2組患者中醫(yī)主要癥狀及積分變化、中醫(yī)證候療效；腎功能、血紅蛋白、血白蛋白、血鉀、HCO3-等指標(biāo)的改變；以及對不良事件和終點事件的分析，進(jìn)行療效評價和安全性觀察。結(jié)果：觀察組中醫(yī)癥狀積分顯著降低，組內(nèi)或組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），其中對畏寒肢冷、倦怠乏力、氣短懶言、惡心嘔吐等癥狀改善尤為明顯；中醫(yī)證候總有效率66.7%，對照組25%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與治療前比較觀察組血紅蛋白、血白蛋白升高，營養(yǎng)不良-炎癥評分（MIS）下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），并明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；2組治療后血肌酐均有升高、eGFR下降（P<0.05），但組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。2組在高鉀血癥、嚴(yán)重代謝性酸中毒等不良反應(yīng)以及進(jìn)入透析的終點事件發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論：中醫(yī)藥治療CKD5期（非透析）患者可明顯改善臨床癥狀和營養(yǎng)狀態(tài)，從而有助于延緩進(jìn)入透析期。對該期患者在醫(yī)生嚴(yán)密觀察下應(yīng)用中藥治療是相對安全的。

關(guān)鍵詞 慢性腎臟病；非透析；中醫(yī)藥；臨床研究；腎功能

AbstractObjective：TopreliminarilyexploretheadvantagesoftraditionalChinesemedicinetreatmentonend-stagerenalfailure（ESRF）onnon-dialysisCKD5patients.Methods：Thesubjectswere50non-dialysisinpatientsandoutpatientsofCKD5fromTongdeHospitalofZhejiangProvince，andweredividedintotwogroupsincluding30casesofstudygroupand20casesofcontrolgroup.Duringthewholecourseof24weeks，thestudygroupwastreatedwithwesternmedicinecombinedwithtraditionalChinesemedicine，whilethecontrolgroupwereonlytreatedwithwesternmedicine.MainsymptomsoftraditionalChinesemedicineandscoreschangesaswellasTCMcurativeeffectswereobservedbeforeandafterthetreatment，andthechangeofrenalfunction，hemoglobin，serumalbumin，serumpotassium，HCO3-andotherindicatorswereobservedaswellastheadverseeventsandfinaleventswereanalyzed.Theefficacyandsafetyofthosetreatmentswereevaluatedbasedonabove.Results：TCMsymptomscoresofthestudygroupweresignificantlylowerthanthecontrolgroup（P<0.05），amongwhichthesymptomsofchillinessandcoldlimbs，tirednessandfatigue，shortnessofbreathandlessofwords，nauseaandvomitingwereimprovedobviously，andthetotalimprovementrateofChinesemedicinesymptomofthestudygroupwas66.7%，whilethecontrolgroupwas25%（P<0.05）.Thehemoglobinandserumalbuminofthepatientsinthestudygroupwereincreasedafterthetreatment，andthemalnutritioninflammationscore（MIS）wasdecreased（P<0.05），whichweresignificantlybetterthanthecontrolgroup（P<0.05）.TheserumcreatininelevelandeGFRinthetwogroupswerebothincreased（P<0.05），butthecomparisonbetweenthetwogroupshasnostatisticalsignificance（P<0.05）.Andtherewasnosignificantdifferencebetweenthetwogroupsintheincidenceofadverseeventssuchashighpotassium，severemetabolicacidosis，andthefinaleventofdialysis.Conclusion：TraditionalChinesemedicineinthetreatmentofCKD5patients（non-dialysis）couldsignificantlyimprovetheclinicalsymptomsandnutritionalstatus，therebyhelptoslowdownthestepsofenteringthedialysisstage.ItisrelativelysafetopracticetraditionalChinesemedicineforthetreatmentofthisperiod.

KeyWordsChronickidneydisease；Non-dialysis；TraditionalChinesemedicine；Clinicalresearch；Renalfunction

中圖分類號：R285.6文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.008

慢性腎臟病（ChronicKidneyDisease，CKD）5期，即終末期腎衰竭階段，容易出現(xiàn)各種尿毒癥并發(fā)癥，透析就像懸在患者頭上的劍，隨時面臨著抉擇。以往觀點認(rèn)為應(yīng)盡早透析，故此期已無繼續(xù)中醫(yī)藥治療的必要，因此，中醫(yī)藥治療CKD5期非透析患者的臨床研究相當(dāng)匱乏。隨著近年來多項大型觀察性研究表明[1-4]早透析并未使患者獲益，甚至反而有更高的死亡風(fēng)險，引發(fā)國內(nèi)外腎臟病界對CKD5期患者透析時機選擇的思考。盡管仍沒有定論，但不單獨使用基于血肌酐的eGFR來指導(dǎo)開始透析的時機，而應(yīng)更多地關(guān)注患者的臨床表現(xiàn)已為業(yè)界所共識。事實上，部分CKD5期患者經(jīng)過積極治療仍可以在一定時間內(nèi)處于相對穩(wěn)定狀態(tài)，從而延緩?fù)肝龅臅r機。由此可見，CKD5期非透析期治療依然十分重要。

本研究旨在通過應(yīng)用中醫(yī)補脾益腎法為主對CKD5期非透析患者的治療觀察，初步探索此期中醫(yī)藥治療的有效性和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料選取2015年11月至2016年6月金華市人民醫(yī)院門診或住院收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的CKD5期非透析患者50例，隨機分為觀察組和對照組，其中觀察組30例，對照組20例，其中男27例，女23例，年齡（54.58±10.91）歲，血肌酐（SerumCreatinine，Scr）（433.10±86.99）μmol/L，估算腎小球濾過率（EstimatedGlomerularFiltrationRate，eGFR）（11.93±2.53）mL/min（采用EPI公式換算）。采用非隨機對照的方法，按醫(yī)生建議結(jié)合患者意愿選擇中醫(yī)治療（中藥+基礎(chǔ)治療）或西醫(yī)治療（基礎(chǔ)治療），觀察組30例為中醫(yī)治療；對照組20例為基礎(chǔ)治療。2組原發(fā)疾病構(gòu)成：觀察組：慢性腎小球腎炎16例、高血壓腎病6例、梗阻性腎病4例、痛風(fēng)性腎病2例、多囊腎2例；對照組：慢性腎小球腎炎13例、高血壓腎病4例、梗阻性腎病2例、痛風(fēng)性腎病1例。2組在年齡、性別、各生化指標(biāo)、中醫(yī)證候積分及原發(fā)疾病構(gòu)成上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)CKD診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)[5]：腎損害≥3個月，有或無GFR降低。腎損害系指腎臟的結(jié)構(gòu)或功能異常，表現(xiàn)為下列之一：1）腎臟病理形態(tài)學(xué)異常；或具備腎損害的指標(biāo)，包括血、尿成分異常或腎臟影像學(xué)檢查異常。2）GFR<60mL/（min·1.73m2）大于3個月，有或無腎損害表現(xiàn)。CKD臨床分期標(biāo)準(zhǔn)：1期GFR≥90mL/min，腎損傷指標(biāo)（+）、GFR正常或增加；2期GFR60～89.9mL/min，腎損傷指標(biāo)（+）、GFR輕度下降；3期GFR30～59.9mL/min，GFR中度下降；4期GFR15～29.9mL/min，GFR嚴(yán)重下降；5期GFR<15mL/min（或透析）腎衰竭。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）脾腎氣（陽）虛：主癥：倦怠乏力，氣短懶言，食少納呆，腰酸膝軟。次癥：脘腹脹滿，大便爛，口淡不渴，舌淡有齒痕，脈沉細(xì)。陽虛甚者：癥見畏寒肢冷，夜尿頻多，面色晄白。2）兼證：兼陰虛證：癥見面部烘熱，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，口干，舌紅苔少。兼濕濁證：癥見惡心嘔吐，納呆腹脹，身重困倦，舌苔厚膩。兼濕熱證：癥見惡心嘔吐，身重困倦，食少納呆，口干口苦，脘腹脹滿，口中粘膩，舌苔黃膩。兼血瘀證：癥見肌膚甲錯、皮下瘀斑、舌質(zhì)暗[6-7]。

1.4納入標(biāo)準(zhǔn)1）年齡18～75歲；2）符合CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為CKD5期非透析患者；3）原發(fā)病為非糖尿病腎病的腎臟疾病；4）中醫(yī)辨證符合脾腎氣（陽）虛者。

1.5排除標(biāo)準(zhǔn)1）經(jīng)內(nèi)科保守治療仍出現(xiàn)以下情況之一者：Hb<70g/L、HCO3-<15mmol/L、血鉀>5.5mmol/L；2）合并嚴(yán)重心、腦、肺、消化及血液系統(tǒng)疾患，或感染及惡性腫瘤患者；3）既往3個月內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑者；4）孕婦或哺乳期患者；5）已知對該研究中某種藥物過敏或無法耐受者。

1.6治療方法對照組采用西醫(yī)基礎(chǔ)治療（參照KDIGO和KDOQI指南）：1）飲食營養(yǎng)：優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，蛋白攝入量0.6～0.8g/（kg·d），熱量維持30～35kcl/（kg·d）；2）控制血壓：低鹽飲食和降壓藥治療（選用ACEI/ARB以外的降壓藥），血壓控制在140/90mmHg以下；3）糾正貧血：首選重組人促紅細(xì)胞生成素（EPO）和鐵劑，目標(biāo)HB100～110g/L；4）糾正鈣磷代謝紊亂：低磷飲食，必要時口服磷結(jié)合劑；對繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進(jìn)，iPTH>500pg/mL者，予活性維生素D沖擊治療；5）糾正水、電解質(zhì)、酸堿平衡：血鉀增高者予口服袢利尿劑、降鉀樹脂，或碳酸氫鈉、高糖靜脈給藥。代謝性酸中毒者，碳酸氫鈉口服或靜脈滴注。

觀察組采用西醫(yī)基礎(chǔ)治療聯(lián)合健脾益腎法中藥治療：核心組方黃芪、黨參、白術(shù)、淮山藥、茯苓、菟絲子、巴戟天。辨證加減：陽虛甚者加淫羊藿、肉蓯蓉；兼陰虛證加生地黃、女貞子；兼濕濁證加陳皮、炒枳殼；兼濕熱證加黃連、大黃；兼血瘀證加積雪草、桃仁。水煎法，1劑/d，2煎，100mL/煎，2次/d。

1.7療效判定標(biāo)準(zhǔn)首次訪視為入組后2周，此后每4周訪視1次，直至24周。1）療效性指標(biāo)：Scr、eGFR、血常規(guī)、血漿白蛋白；中醫(yī)證候評分；營養(yǎng)不良-炎癥評分（Malnutrition-InfiammationScore，MIS）[8]。2）安全性指標(biāo)：血鉀、肝功能（ALT、AST）、HCO3-。3）不良事件及終點事件：仔細(xì)記錄研究過程中患者發(fā)生的各種不良事件，對不良事件的關(guān)聯(lián)性及時評判并進(jìn)行處理。對出現(xiàn)下列情況之一者，判定為終點，退出本研究：1）eGFR≤5mL/min、或血鉀≥6.5mmol/L、或HCO3-<15mmol/L；2）出現(xiàn)尿毒癥性心包炎、尿毒癥性腦病、心力衰竭或難治性高血壓、持續(xù)惡化的營養(yǎng)不良。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效的評價判定[9]：1）疾病綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)分為顯效、有效、穩(wěn)定、無效；2）中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)分為痊愈、顯效、有效、無效。

1.8統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，其中符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，組間比較采用2個獨立樣本的t檢驗，組內(nèi)比較采用2個相關(guān)樣本的t檢驗；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1中醫(yī)證候積分變化治療24周后，觀察組中醫(yī)證候積分與治療前，及對照組比較均有顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2中醫(yī)主要癥狀變化觀察組在改善畏寒肢冷、倦怠乏力、氣短懶言、惡心嘔吐等癥狀較對照組明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；其他癥狀與對照組相仿，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.3中醫(yī)證候療效評價治療24周后觀察組顯效2例、有效18例、無效10例，總有效率66.7%；對照組顯效0例、有效5例、無效15例，總有效率25%。觀察組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意（P<0.05）。見表4。

2.4疾病綜合療效比較治療24周后，觀察組有效2例、穩(wěn)定18例；對照組僅有穩(wěn)定4例，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5血紅蛋白、血漿白蛋白、MIS評分變化治療24周后，觀察組血紅蛋白（Hb）、血漿白蛋白（sALB）較治療前升高、MIS評分下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6腎功能變化治療24周后，2組Scr均有增高、eGFR下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

2.7安全性指標(biāo)比較治療24周后，ALT、K+、HCO3-在組內(nèi)和組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表7。

2.8不良事件及終點事件比較治療期間，觀察組2例出現(xiàn)急性泌尿道感染，經(jīng)抗感染治療后緩解；對照組1例因車禍致肩關(guān)節(jié)骨折住院手術(shù)治療，均判定與治療用藥無關(guān)。發(fā)生高鉀血癥5例，其中觀察組3例、對照組2例，經(jīng)對癥處理后血鉀均恢復(fù)正常。有5例患者進(jìn)入終點接受透析治療，其中觀察組3例，對照組2例。

3討論

終末期腎衰竭屬于中醫(yī)學(xué)“溺毒”“虛勞”“關(guān)格”等范疇，其病機特點為正虛為本，邪實為標(biāo)之虛實夾雜之證。趙字、占永立等[10]對460例慢性腎功能衰竭患者進(jìn)行中醫(yī)證候特點分析表明脾腎氣虛證為最多見的證型；李濤[11]進(jìn)一步對262例慢性腎功能衰竭（尿毒癥期）患者進(jìn)行了中醫(yī)證候的臨床調(diào)研，發(fā)現(xiàn)脾腎陽虛證最常見；在2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會頒布的《慢性腎衰竭診療指南》中脾腎氣（陽）證為首要的證型。因此，本研究將脾腎氣（陽）證作為主要研究證型。

以往大量研究資料證實，中醫(yī)藥在慢性腎衰竭早中期具有顯著療效，可延緩病情進(jìn)展至終末期腎衰竭，在各家治療經(jīng)驗中，補脾益腎是最常用的中醫(yī)治療法則[12-16]。盡管針對CKD5期的中醫(yī)藥臨床研究較少，為數(shù)不多的研究結(jié)果顯示[17-19]，中藥治療能改善終末期腎衰竭患者乏力、腰酸、惡心、腹脹等臨床癥狀，這與我們研究結(jié)果相似。本次研究顯示通過以補脾益腎為主的中醫(yī)辨證治療雖然血肌酐仍不可避免地有所升高，但以臨床表現(xiàn)作為主要觀察指標(biāo)的中醫(yī)證候積分和中醫(yī)證候療效評價較治療前和對照組明顯改善，患者血紅蛋白、血漿白蛋白相應(yīng)升高，MIS評分顯著下降，提示患者機體的整體狀況得到明顯改善。目前研究證據(jù)[20-22]表明，腎功能、eGFR不再是唯一確定透析的指征，更注重患者的臨床表現(xiàn)，當(dāng)患者沒有危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥情況下，在醫(yī)師密切觀察下可以適當(dāng)延緩進(jìn)入透析時間。由此可見，中醫(yī)藥在終末期腎衰竭階段依然有用武之地，它能改善患者臨床癥狀使之在一段時間內(nèi)趨于穩(wěn)定，從而延緩?fù)肝銎诘牡絹恚瑢p輕患者家庭乃至社會的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)將起到積極的意義。

終末期腎衰竭階段中藥治療的安全性，尤其是高鉀血癥，是限制臨床醫(yī)生使用中藥最主要的顧慮。本研究結(jié)果顯示，中藥觀察組血鉀水平和對照組相似，且發(fā)生高血鉀的幾率也和對照組相當(dāng)，表明CKD5期中藥治療還是相對安全的。日本學(xué)者三潴忠道[23]在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用溫脾湯治療8例慢性腎功能衰竭患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，溫脾湯可以延緩患者慢性腎衰竭進(jìn)入終末期腎病的進(jìn)程，血鉀沒有明顯變化。陶筱娟等用中藥進(jìn)行高位結(jié)腸灌洗治療慢性腎功能衰竭合并高鉀血癥者，能在短時間內(nèi)使血鉀迅速下降恢復(fù)正常范圍。由此可見，雖然終末期腎衰患者容易出現(xiàn)高鉀血癥，但在醫(yī)生嚴(yán)密觀察下，合理使用中藥是相對安全的。

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