制藥設備CIP與SIP相關問題研究

周芮冬

摘要：CIP是清洗的一種形式，同樣SIP消毒或者滅菌的一種形式。伴隨著當前我國的食品藥品質量監督體系的進一步完善，對于藥品質量的要求逐步提升，在藥品生產過程中，如何保證藥品質量的穩定成為制藥企業在生產環節的監管重點。本文以在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP）的概念、基本要求、結構設計等為基本切入點，結合相關的工作經驗，對當前制藥設備中CIP產品與SIP產品的科學性和有效性進行了深入的分析和討論，并給出了一些相關建議。

關鍵詞：制藥設備；CIP與SIP；問題研究

對于制藥企業而言藥品質量安全是重中之重，這就要求制藥設備在滿足藥品生產工藝要求的同時，必須保障設備的可靠性，近年來國內制藥設備中開始出現具有在線清洗（CIP）與在線滅菌（SIP）功能的新型產品，然而這類能否真正實現“原安裝位置不作拆卸、移動”條件下完成規定清洗、滅菌作業，其設計、應用是否具備科學性，依然值得探討，本文通過對相關原理與要求的分析，就制藥設備CIP與SIP的相關問題作出探討。

一、CIP與SIP概念

根據國內權威GMP專著《藥品生產驗證指南》中相關概念的論述，所謂CIP（在線清洗）是指系統或者大型設備能夠在原安裝位置不作拆卸、移動的前提下完成清潔工作；SIP（在線滅菌）是指系統或者大型設備能夠在原安裝位置不作拆卸、移動的前提下完成蒸汽滅菌工作。

根據這一定義，能實現CIP與SIP功能的制藥設備，需要滿足的前提條件是“原安裝位置不作拆卸、移動”，這是被稱為CIP與SIP功能產品的基本要求，同時也是其區別于人工清洗（滅菌）操作的重要標志。

二、GMP對清洗與滅菌的要求

（一）GMP對清洗的要求

GMP對清潔（清洗）的定義是：在系統（設備）中的各種殘留物（含微生物及其代謝產物）總量低至不影響下批產品的規定療效、質量和安全性。這就要求清洗作業必須通過有效手段完全清除可能粘附在制藥設備、管道上的產品、雜質及其他殘留物，以保證不對下批次產品的療效、質量及安全性造成影響。由此可見，產品生產過程中的殘留物性質、設備結構和材質、使用的清洗方式這三點是決定制藥設備清潔程度的關鍵所在。

CIP（在線清洗）與人工清洗的目的一致，這就要求CIP必須涵蓋人工清洗所完成的清潔步驟，其清洗過程一般包括預洗——清洗——淋洗——干燥。在滿足“原安裝位置不作拆卸、移動”的前提條件下，CIP不僅要達到優于人工清洗的清潔效果，而且要保證清洗過程的可靠性。

（二）GMP對滅菌的要求

在眾多滅菌方法中，濕熱滅菌作為一種古老的除菌方式應用廣泛，GMP對滅菌的要求中提出的蒸汽滅菌方式正是來源于此，其對滅菌的具體要求包括三個方面：

（1）滅菌操作需使用飽和蒸汽。蒸汽滅菌原理是依靠蒸汽與物品的熱傳遞和蒸汽冷凝時產生冷凝水的水合作用來達到滅菌效果。相關試驗表明，飽和蒸汽只存在于水汽分界線上，即溫度與壓力之間的關系是固定的。，與干熱空氣、過熱蒸汽相比較，飽和蒸汽的穿透性具有明顯優勢。

（2）蒸汽滅菌周期。空氣排出是蒸汽滅菌設計中的普遍問題，這種現象會導致滅菌部分的溫度降低，阻礙了蒸汽對被滅菌物品的穿透力，從而降低了蒸汽與被滅菌物品的熱交換效率，無法達到滅菌效果。針對這一問題，在蒸汽滅菌系統中，對于滅菌周期必須進行有效控制，通過重立置換、脈沖期等方式來達到空氣排放的目的。

（3）滅菌的驗證。滅菌驗證的內容包括：滅菌方式、工藝參數及運行標準的驗證；滅菌程序監控方法；關鍵參數的變化范圍；自動、手動控制的操作步驟。對于SIP設備的滅菌驗證包括：系統中中應設置合理的空氣、冷凝水排放口，SIP的“冷點”處應當設置溫度監控探點。

三、制藥設備中CIP與SIP相關問題研究

（一）制藥設備中CIP相關問題的探討

1.從結構上對CIP分析

當前很多制藥設備只是以CIP作為吸引客戶的噱頭，實際上只是附帶清洗噴頭的普通產品。例如在攪拌容器的上封頭內側設置清洗噴頭，以噴淋方式達到清潔目的，這種結構是否可以稱為CIP？這顯然是不符合CIP定義的，因為清洗噴頭的設置位置使得在其運作過程中攪拌器底部、上封頭內側表面與密封裝置表面的殘留物能否得到有效清潔依然值得商榷，為了確保其清潔驗證達到相關標準要求，必須對噴頭進行拆卸清洗，這與“原安裝位置不作拆卸、移動”相悖。

2.從完整性上對CIP分析

CIP設備的完整性主要體現在兩個方面，一是控制過程的完整性，二是系統設計的完整性。以某凍干機為例，其CIP系統分為內、外兩部分。機外部分的組成部件包括：清洗用水貯罐、多級泵和自動控制閥，機內部分包括分布在真空冷凝器及干燥箱內的噴嘴及噴球，CIP控制系統由PLC實現全自動化控制。由此可見，較完整的CIP設備應滿足以下條件：包括預洗、清洗與淋洗基本過程；CIP布置由動態模擬設計確定；設計確定清洗的基本參數；清洗過程由PLC程序控制。

（二）制藥設備中SIP相關問題的探討

1.從結構上對SIP分析

國內多數SIP產品只是帶有蒸汽噴頭的一般設備，沒有疏水器、真空系統的設置，只能依靠出料底閥的開啟完成蒸汽滅菌過程。比如一個帶蒸汽噴頭容器，在滅菌過程中進入大量空氣，蒸汽密度不足，無法產生冷凝水，不具備蒸汽滅菌作用。這樣的SIP設備滅菌效果不佳，無法達到藥品生產的安全要求，如果要實現理想滅菌效果，則必須對設備進行拆卸，這無疑有違SIP設備的定義要求。

2.從完整性上對SIP分析

SIP產品的完整性主要體現在兩方面，一是設備結構，二是控制系統。設備結構的完整性要求設置合理的疏水器，保障空氣的順利排出，同時蒸汽進入的速度應當得到有效控制，以提高設備的滅菌效果?？刂葡到y作為SIP產品順利運行的保障，其重要性不可忽視。在電氣控制上，采用微電腦進行控制，對滅菌過程進行監控，以便根據狀況調整相關參數，滅菌室應設置內部壓力與溫度的測量口，考慮壓力狀況與滅菌周期的變化，對排空采用全自動控制系統。

四、結語

藥品質量安全是重中之重，當前我國也不斷對加強對藥物的質量控制。制藥設備往往用于生產完全不同藥性、不同療效的藥品，在生產操作，尤其是批次更換和產品更換時，對于制藥設備的清潔和滅菌處理成為確保藥品質量安全的關鍵所在。因此，CIP與SIP產品的研發應用需參照制藥工藝加以改良，避免藥品污染，穩定藥品質量，保障人民用藥安全。

參考文獻：

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