SIRT1對腫瘤細胞的研究進展

李玉杰 李宏遠 劉冬雪 鞠增睿 侯毅鞠

摘 要：隨著人類對腫瘤的了解和認識不斷加深，人類對腫瘤的基因方面的研究越來越多。SIRT1是一種與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide-adenine dinucleotide，NAD）相關的Ⅲ類組蛋白脫乙酰酶，研究證實與腫瘤的進展過程存在關聯，本文旨在SIRT1對腫瘤細胞增殖、凋亡等方面的作用機制進一步論述，期望能對腫瘤的臨床應用方面提供新的治療方案。

關鍵詞：SIRT1；腫瘤；增殖；凋亡

中圖分類號：R730.2 文獻標識碼：A 文章編號：1671-2064（2018）19-0194-02

EMT相關轉錄子SIRT1（silent mating type information regulation 2 homolog 1）是一種與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinmide adentine dinu-chotide，NAD+）相關的組蛋白去乙酰化酶，隸屬Sirtuins家族，去乙酰化酶Sirtuin家族，與腫瘤的發展過程密切相關[1]，對細胞老化、DNA復制、細胞生長、代謝等及腫瘤發展等等許多過程都有影響，近來研究表明SIRT1或許能影響腫瘤的產生、發展[2]過程，腫瘤種類涵蓋了結腸癌、前列腺癌、乳腺腫瘤[3，4]以及鼠肺癌、肉瘤和淋巴瘤[5]。目前，各種研究對SIRT1與惡性腫瘤德聯系仍爭議不斷。為了進一步探討Sirtl在腫瘤發病過程中的意義和作用機制，通過研究和分析其體內表達臨床病例的關系，探討其調控的信號通路，希望為腫瘤臨床治療提供新的治療靶點。

1 基因結構特點

沉默信息調節因子2（sirt2）最早是在芽殖酵母中發現的一種與衰老相關的基因，是sirtuin家族成員之一，到目前為止，在sirtuins家族巾，已發現SIRl、1～SIRT7共7個同源蛋白，而目前SIRT1是關于腫瘤相關性研究較多的一個，SIRTl與煙堿腺嘌呤二核苷酸（NAD+）存在密切聯系，其編碼產物Sift2與壽命延長相關[6]。SIRTl是Sirt2與哺乳動物中同源性較高，研究表明與細胞的能量代謝、細胞老化、腫瘤發展等許多階段相關。

1.1 SIRT1與腫瘤細胞增殖

研究表明SIRT1定位于癌基因與腫瘤行成進程有某種關系，其調節機制主要來自于與和p53蛋白的互相關聯。p53基因為存在于人體的抑癌基因，其編碼某個分子量是53kDa的蛋白質。可以和DNA特異性聯接，磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻譯后能修整調節其活性。其C-端是堿性區319～393位氨基酸殘基，SIRT1或許能使p53蛋白以及382位賴氨酸殘基去乙酰化，以致于p53蛋白功能被影響，導致腫瘤不可產生，說明p53在SIRTl及其致瘤作用中起到了重要的橋梁作用[7，8，9]。

在關蛟等[10]人的研究中，如果抑制SIRTl表達可降低HepG2（野生型p53）肝癌細胞的增殖，提高PLC5（突變型p53）肝癌細胞的增殖（t=3.595，P<0.01）；此研究結果顯示，野生型p53的肝癌細胞株（HepG2），SIRTl表現為促進腫瘤增殖的效用，在牛靜偉等人肝癌更新研究中[11]SIRTl是以調控SOX2表達DNA甲基化也就是通過染色質傳導初步顯示遺傳產生變化，以達到調節肝癌干細胞自己更新的要求。結果與此相符，然而在突變型p53的肝癌細胞株（PLC5），SIRTl表現為抑制腫瘤增殖的作用。劉瑞磊等人研究中[12]SIRT1在乳腺癌組織中呈高表達，且與腫瘤增殖指標Ki-67正相關，因此在其它類別的腫瘤組織中，SIRT1表達有顯著的差異性。

1.2 SIRT1與腫瘤細胞凋亡

SIRTl或許能促進腫瘤生長，是細胞凋亡過程中的抑制因子。研究發現SIRTl如果抑制p53的活性，從而減弱其對相應基因的激活作用，可以抑制細胞凋亡。而且發現過表達SIRTl，可以抑制細胞周期停止與凋亡在DNA損傷和氧化應激狀態，證實了SIRTl的促腫瘤生長作用。[13]此外有研究表明SIRTl在皮膚癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、等腫瘤中是低表達Deng[14]，并且SIRTl的低表達能夠增加患者壽命[15]。

2 SIRT1與能量代謝

2.1 SIRT1與肝臟能量代謝

在饑餓狀態下，肝臟中NAD依賴的蛋白去乙酰化酶Sirt1通過翻譯后促進PGC1α等代謝有關轉錄因子/轉錄調節因子的活性，促進長期饑餓下肝臟的糖異生和脂肪酸氧化，進而減少能量代謝。盧曉昭等人[16]通過構建了小鼠的體內體外模型，結果與此一致，饑餓時，肝臟Sirt1促進了QKI的去乙酰化，去乙酰化的QKI通過轉錄后調節機制促進轉錄因子FOXO1和PPARα的表達，進而促進糖異生、脂肪酸氧化及酮體生成，從而在肝臟能量代謝平衡中發揮重要作用。

2.2 SIRT1與脂肪代謝

SIRT1去乙酰化能抑制脂肪生成相關基因過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）和固醇調節元件結合蛋白1c（SREBP1c）的轉錄活性，進而抑制脂肪細胞分化。SIRT1能調節脂類代謝的信號通路SIRT1-腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）加快脂肪分解，減少脂肪沉積。研究表明，如在3T3-L1細胞中，加入SIRTl的激動劑白藜蘆醇（Res）后，脂肪含量有所減少，游離脂肪酸的釋放增多。在高燕翔等[17]，通過調節SIRT1的表達，能減輕肝臟組織儲存脂質。

2.3 SIRT1與胰島素

Sirtl是近年來發現的可以控制胰島素的敏感性的重要蛋白。Sirtl具有NAD依賴的去乙酰化酶作用，它能去乙酰化相關底物蛋白，進而通過這些信號通路蛋白影響下游信號蛋白分子，調節胰島素敏感性和葡萄糖代謝能力[18]。

3 SIRT1與衰老

多項研究表明，在維持氧化應激能力和線粒體正常功能等方面sirt1以阻抑細胞凋亡，來延緩正常細胞的衰老，[19]王玥等人，研究發現SIRT1全長（SIRT1-FL）和缺失第8外顯子的SIRT1選擇性剪接變異體（SIRT1-ΔExon8）在D-半乳糖誘導的293T細胞衰老模型中的表達改變，初階研究SIRT1全長和SIRT1-ΔExon8對細胞老化進程度的影響。結果表明：SIRT1-FL及SIRT1-ΔExon8或許參與調控細胞老化進展。細胞老化被以作為是細胞和組織損壞的積累所致，而活性氧（ROS）是導致細胞損壞最根本的原因，線粒體自動調節循環能力損傷積累以致ROS升高，進一步促使線粒體損傷，從而推進細胞老化和機體衰老的發生。[20]SIRTl能阻抑NF-κB通路，該功能與SIRT6一致，能緩和細胞內ROS的負荷，發揮負向調控細胞衰老的功能。[21]周玥等證實氧化應激參預AMD的病發進程，顯示氧化應激損傷可以引起RPE細胞中SIRT1表達明顯降低，表明SIRT1在機體的抗氧化應激進程中發揮出重要的效用。

4 展望

目前SIRT1對腫瘤的表達是當下研究的熱點，由于SIRT1在一些腫瘤組具有高表達，且抑制多種抑癌基因如FOXO1、p73、RB、WRN等的作用，被認為具有促進腫瘤發生發展的作用。然而，也有研究表明SIRT1基因表達會導致遺傳不穩定性并有致癌作用。因此關于SIRT1的作用目前還存在爭議，而且在不同種類的腫瘤組織中，SIRT1的表達方式存在著異同，這種表達差異可能是由于SIRT1在不同的細胞、組織結構、不同基因型及特定的環境等條件下，具有不同的底物和復雜的相互作用的關系。

可以肯定的是，SIRT1是腫瘤發生發展過程中一個重要的調節因子，它在腫瘤的發生發展中或許起著正向作用，希望隨著人類對SIRT1研究的不斷深入，SIRT1有希望成為腫瘤治療的新靶點。

參考文獻

[1]盧曉昭.Sirt1介導RNA結合蛋白QKI的去乙酰化在饑餓肝臟能量平衡中的作用[D].第四軍醫大學，2014.

[2]陳衛東，常保超，張燕，楊萍，劉磊.大黃酸增加2型糖尿病大鼠腎組織SIRT1的表達[J].細胞與分子免疫學雜志，2015，31（05）：615-619.

[3]王雷.乳腺癌組織中sirt1的表達觀察[J].廣州醫藥，2017，48（4）：17-19+28.

[4]付強，張永磊，成靜等.sirt1在結腸癌耐藥中的作用及其機制研究[J].中華消化外科雜志，2015，14（3）：221-229.

[5]康議心.sirt1基因沉默對DLBCL細胞放射敏感性影響[J].中華放射腫瘤學雜志，2017，26（6）：687-690.

[6]趙雯.sirt1功能及調控研究進展[J].現代預防醫學，2012，39（2）：65-67.

[7]馬威.sirt1基因在腫瘤中的作用機制[J].國際腫瘤學雜志，2015，42（1）：40-42.

[8]張廣.sirt1基因與腫瘤的研究進展[J].世界華人消化雜志，2013，（1）：213-315.

[9]陳富訊，李冰洋，嚴畫竹，等.低劑量無機砷對人正常肝細胞L-02中Sirt1及細胞周期相關基因表達的影響[J].中華地方病學雜志，2017，36（1）：16-20.

[10]張正筠，關蛟.sirt2相關酶1在肝癌中的表達及臨床意義[J].中華肝膽外科雜志，2014，20（11）：790-794.

[11]牛靜偉.去乙酰化酶1在肝癌干細胞更新中的機制研究[J].胃腸病學和肝病學雜志，2018，27（1）：79-84.

[12]劉瑞磊.sirt1與乳腺癌臨床病理指標的相關性及生存分析[J].中華普通外科學文獻，2016，（1）：31-35.

[13]齊曉瑩.sirt2相關酶1與腫瘤的研究進展[J].現代醫學，2016，（9）：86-88.

[14]傅德強.沉默信息調節因子1在腫瘤發生發展中的作用[J].國際腫瘤學雜志，2013，40（12）：902-904.

[15]馮和林.瘦素對SIRT1對骨肉瘤細胞增殖轉移的影響及機制研究[D].河北師范大學，2016.

[16]盧曉昭.sirt1介導RNA結合蛋白QKI的去乙酰化在饑餓肝臟能量平衡中的作用[D].第四軍醫大學，2014.

[17]高燕翔.SREBP-1c在白藜蘆醇預防大鼠非酒精性脂肪肝發生中的作用[J].第三軍醫大學學報，2015，（17）：1704-1708.

[18]陳衛東.大黃酸增加2型糖尿病大鼠腎組織sirt1的表達[J].細胞與分子免疫學雜志，2015，（5）：615-619.

[19]王玥，楊小榮，張策.SIRT1及其選擇性剪接變異體（SIRT1-△Exon8）在293T細胞中的作用[J].中國藥物與臨床，2015，（8）：1064-1067.

[20]李蘭根，偉偉，張玉鳳，等.SIRT1抗視網膜色素上皮細胞氧化應激作用的實驗研究[J].山東大學耳鼻喉眼學報，2015，29（06）：56-59+63.

[21]周玥，王亞平，王建偉，丁繼超.去乙酰化1在人參皂苷gr1體內正向調控造血干/祖細胞衰老中的作用[J].解剖學雜志，2016，39（01）：5-9.