依那西普治療后不同非生物制劑后續治療強直性脊柱炎的臨床效果和安全性分析

張羽　楊靜　董建玲

【摘 要】目的：分析探討不同非生物制劑應用于經依那西普治療強直性脊柱炎的后續治療的臨床效果及安全性。方法：選取本院風濕科在2016年1月～2017年12月收治的57例經依那西普治療后的強直性脊柱炎患者為研究對象，所有患者在給予連續12周依那西普治療后評價均到達ASAS20，按照隨機數字表法分為A、B、C三組，其中A組給予柳氮磺砒啶聯合沙利度胺，B組給予柳氮磺砒啶，C組給予沙利度胺，對比三組不同非生物制劑治療第6周、第12周療效評價指標（BASFI、患者整體評價VAS、脊柱痛VAS、BASDAI、CRP、ESR），達到ASAS20的百分比及復發率，不良反應的發生情況。結果：非生物制劑治療第6周、第12周A組的療效評價指標（BASFI、患者整體評價VAS、脊柱痛VAS、BASDAI、CRP、ESR）明顯優于B、C組（P<0.05）；后續治療第12周，A組ASAS20百分比顯著高于B、C組（P<0.05），A組復發率顯著小于B、C組（P<0.05）；A組后續治療不良反應的發生情況與B、C組比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論 柳氮磺砒啶聯合沙利度胺用于強直性脊柱炎的后續治療效果確切，不良反應發生率低，對強直性脊柱炎患者意義重大。

【關鍵詞】 強直性脊柱炎；非生物制劑；療效；安全性

The Clinical Efficacy of Different Abiotic Agents Subsequent Treatment of Ankylosing Spondylitis after Etanercept Treatment

Zhang Yu， Yang Jing， Dong Jianling

Department of rheumatology， Mianyang central hospital， Si Chuan mianyang， 621000

Abstract Objective： To investigate the clinical efficacy and safety of different abiotic agents applied in the subsequent treatment of ankylosing spondylitis（AS） after etanercept treatment. Methods： 57 patients after etanercept treatment from Jan 2016 to Dec 2017 in our hospital were selected as research targets. The evaluation of all the patients were up to ASAS20 after they had been given etanercept treatment for 12 weeks and they were randomly divided into Group A， B and C. Then Group A were given sulfasalazine combined with thalidomide. Group B were given sulfasalazine and Group C were given thalidomide. The efficacy evaluation indexes （BASFI， overall evaluation of patients VAS， backbone ache VAS， BASDAI， CRP， ESR）， the percentage of reaching ASA20 and the recurrence rate during the sixth week and the twelfth week after the abiotic treatment were compared. Results： During the sixth week and the twelfth week after the abiotic treatment， the efficacy evaluation indexes （BASFI， overall evaluation of patients VAS， backbone ache VAS， BASDAI， CRP， ESR） of Group A were obviously better than those of Group B and C （P<0.05）.During the twelfth week of subsequent treatment， Group As ASAS20 percentage was higher than that of Group B and C （P<0.05）. The recurrence rate of Group A was significantly less than those of Group B and C （P<0.05）. The differences of untoward effects of Group A and Group B and C after the subsequent treatment were not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Sulfasalazine combined with thalidomide has exact efficacy in the subsequent treatment of ankylosing spondylitis and its rate of untoward effect is low， which is of great significance to the patients suffering from ankylosing spondylitis.

Keywords： Ankylosing spondylitis； Abiotic agents； Treatment efficacy； safety

【中圖分類號】R562.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】1672-3783（2019）01-03--01

強直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性進行性自身免疫疾病，主要侵犯脊柱與關節，病情嚴重時患者關節強直、脊柱畸形，嚴重影響患者生存質量。流行病學調查顯示，國內AS發病率約為3‰，該病具有病程長，治療難度較大，致殘率高，且呈年輕化趨勢等難點[1]。當前臨床上主要使用依那西普治療AS，取得了較為理想的效果，但由于各種原因，依那西普價格昂貴，所以選取較為便宜的非生物制劑進行長期維持治療對降低患者經濟壓力，防止病情惡化意義重大[2]。筆者選取經依那西普治療后的57例強直性脊柱炎患者為研究對象，探究非生物制劑柳氮磺砒啶、沙利度胺用于強直性脊柱炎后續治療應用價值，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 基本資料

選取本院風濕免疫科在2016年1月～2017年12月收治的57例經依那西普治療后的強直性脊柱炎患者為研究對象，所有患者在給予連續12周依那西普治療后評價均到達ASAS20，按照隨機數字表法分為A、B、C三組，各種19例，A組給予柳氮磺砒啶聯合沙利度胺，B組給予柳氮磺砒啶，C組給予沙利度胺，其中A組患者男14例男性，5例女性，病程2～16年，平均病程（5.9±3.3）年，年齡為19～41歲，平均年齡（27.9±3.1）歲；B組患者男15例男性，4例女性，病程2～18年，平均病程（6.2±3.5）年，年齡為18～43歲，平均年齡（27.5±3.6）歲；C組患者男13例男性，6例女性，病程1～17年，平均病程（7.0±3.6）年，年齡為17～39歲，平均年齡（27.1±3.2）歲。三組患者在給予連續12周依那西普治療后Bath強直性脊柱炎功能指數（BASFI）、患者整體評價VAS、脊柱痛VAS、Bath強直性脊柱炎疾病活動指數（BASDAI）、C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）對比，詳見表1，三組基本資料具有可比性（P>0.05）。

納入標準：（1）自愿參加并支持本研究，配合治療措施；（2）BASDAI≥4；（3）脊柱痛VAS評分≥4；④、（4）患者意識清晰，可以溝通；（5）無嚴重消化道疾病、惡性腫瘤、甲狀腺功能異常、肺、肝、腎重要臟器病變。排除標準：（1）意識模糊，不能進行正常溝通；（2）合并慢性感染性疾病者；（3）本人或家屬拒絕配合治療工作。本研究已經我院倫理委員會同意，并與所有患者簽訂了知情同意書。

1.2 方法

所有患者在給予連續12周依那西普治療后評價均到達ASAS20， A組給予口服柳氮磺砒啶腸溶片（批準文號：國藥準字H61021855，生產單位：西安康拜爾制藥有限公司，規格：0.25g），4片/次，2次/日，聯合口服沙利度胺片（批準文號：國藥準字H32026129，生產單位：常州制藥廠有限公司，規格：25mg），2片/次，1次/日，B組給予口服柳氮磺砒啶腸溶片（同A組），4片/次，2次/日，C組給予口服沙利度胺片（同A組），2片/次，1次/日。

分別記錄三組患者非生物制劑治療第6周、第12周療效評價指標（BASFI、患者整體評價VAS、脊柱痛VAS、BASDAI、CRP、ESR），達到ASAS20的百分比及復發率，不良反應的發生情況。

1.3 評價指標和標準

療效評價指標：BASFI、患者整體評價VAS、脊柱痛VAS、BASDAI、C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）。此次研究BASDAI （脊柱炎評分） 只選取與晨僵有關的兩個VAS參數，其中BASDAI=（晨僵時間VAS+晨僵程度VAS）*50%[3]。

ASAS 20：患者在①②③④共四項中≥3項改善超過20%，或VAS評分改善≥10個單位，且①②③④四項中未能達到改善20%的一項同基線比較無惡化：①BASDAI（BASDAI中關于晨僵的兩項VAS平均得分）；②脊柱痛VAS；③患者整體評價VAS；④BASFI。

復發：當前BASDAI>BASDAI最小值（在12周連續依那西普治療中）+2或當前BASDAI>BASDAI初始值（治療前）*80%。

不良反應包括：皮疹、指端麻木、輕度嗜睡、口干、腸胃道反應、口腔異味。

1.4 統計學方法

用統計學工具SPSS 22.0對數據實施分析，計量資料行X2檢驗，等級資料選用秩和檢驗，以（x±s）表示計數資料，選用t檢驗，P<0.05表差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組不同非生物制劑治療第6周、第12周療效評價指標對比

A組BASFI、患者整體評價VAS、脊柱痛VAS、BASDAI、CRP、ESR均顯著優于B、C組，組間差異有統計學意義（P<0.05），詳見表2。

2.2 三組患者后續治療ASAS20百分比及復發情況比較

后續治療第12周，A組ASAS20百分比顯著高于B、C組（P<0.05），A組復發率顯著小于B、C組（P<0.05），詳見表3。

2.3 不良反應發生情況

三組患者共12例有不良反應，總不良反應發生率為21.05%，全部出現在后續治療前六周，其中A組不良反應發生率為26.31%（指端麻木1例、輕度嗜睡2例、腸胃道反應1例、口腔異味1例）；B組不良反應發生率為21.05%（口干1例、輕度嗜睡1例、腸胃道反應1例、皮疹1例）；C組不良反應發生率為15.78%（指端麻木1例、口干1例、口腔異味1例）。皮疹、輕度嗜睡、口干、口腔異味未給予特殊干預，患者均能耐受，且在1～5天內消退；指端麻木經查未見異常，患者能耐受，且在5～7天內恢復；給予腸胃道反應患者對癥藥物，4～5天內恢復正常。未出現因不良反應而導致停藥或退出研究情況，A組后續治療不良反應的發生情況與B、C組比較差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

AS是一種慢性進行性自身免疫疾病，病情嚴重時患者關節強直、脊柱畸形，導致患者活動受限，嚴重影響患者生存質量。現在醫學界尚無AS根治的方法，越早發現和治療，患者預后越好，AS發病機制也尚未明確，目前臨床上主要使用生物制劑，腫瘤壞死因子拮抗劑（依那西普）作為AS首選對癥藥，當前理論認為，依那西普通過和TNF-α結合，特異性阻斷TNF-α同TNF受體相結合，從而阻斷了AS的自然進程，它具有起效訊速、延緩病情發展、藥效持久、控制炎癥、安全性較高等優點，但是由于制取難度大、量小，藥物作用機制研究不完善，價格高昂等原因，限制了其在治療AS領域的應用，因此尋找新的后續治療方案成為目前治療AS領域亟待解決的難題[4-6]。

沙利度胺可以促使機體減少細胞黏附因子生產，防治白細胞外滲，減少生成白細胞表面整合素亞基，通過限制白細胞活動，進而減輕自身免疫反應。據臨床研究表明，部分患者對于沙利度胺耐受較好且效果較好（患者各項觀察指標和臨床癥狀得到明顯改善），但其存在較多不良反應，長期使用需要定期檢查[7-8]。柳氮磺砒啶，在體內可分解為磺胺吡啶、5-氨基水楊酸，5-氨基水楊酸通過減少前列腺素的生成，從而有免疫抑制、抗菌消炎作用，但通常抗炎效果有限且起效慢[9-10]。本實驗主要研究非生物制劑沙利度胺、柳氮磺砒啶作為AS后續治療方案的可行性，在本次研究中：非生物制劑治療第6周、第12周A組的療效評價指標（BASFI、患者整體評價VAS、脊柱痛VAS、BASDAI、CRP、ESR）明顯優于B、C組（P<0.05），后續治療第12周，A組ASAS20百分比顯著高于B、C組（P<0.05），A組復發率顯著小于B、C組（P<0.05），表明沙利度胺聯合柳氮磺砒啶作為AS后續治療方案，治療效果優于兩者單獨使用；A組后續治療不良反應的發生情況與B、C組比較差異無統計學意義（P>0.05），表明沙利度胺聯合柳氮磺砒啶作為AS后續治療方案，不良反應發生率略微高于兩者單獨使用，但無顯著性差異，提示兩者聯用同樣具有良好的安全性。

綜上所述，柳氮磺砒啶聯合沙利度胺用于強直性脊柱炎患者的后續治療效果確切，安全性良好，對減輕患者經濟壓力，提高患者生命質量具有重要意義，值得臨床推廣。但柳氮磺砒啶聯合沙利度胺用于強直性脊柱炎患者的后續治療的遠期安全性及長期療效還有待更多大樣本多中心臨床實驗的進一步驗證。

參考文獻

錢佳麗， 余毅， 毛盈穎， 等. 強直性脊柱炎家系流行病學調查和中醫體質分析[J]. 中華中醫藥雜志， 2017 （12）： 5599-5602.

Kneepkens E L， Krieckaert C L M， Van der Kleij D， et al. Lower etanercept levels are associated with high disease activity in ankylosing spondylitis patients at 24 weeks of follow-up[J]. Annals of the rheumatic diseases， 2014： annrheumdis-2014-205213.

張繆佳. 強直性脊柱炎的診斷與治療[J]. 中華全科醫學， 2015， 13（12）： 1910-1911.

Ruwaard J， lAmi M J， Marsman A F， et al. Comparison of drug survival and clinical outcome in patients with ankylosing spondylitis treated with etanercept or adalimumab[J]. Scandinavian journal of rheumatology， 2018， 47（2）： 122-126.

李春， 葉華， 陳進偉， 等. 依那西普治療類風濕關節炎及強直性脊柱炎用藥現狀及依從性調查[J]. 中華風濕病學雜志， 2015， 19（008）： 528-533.

翟佳羽， 呂青， 趙敏菁， 等. 甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶治療強直性脊柱炎安全性和有效性的 meta 分析[J]. 中山大學學報 （醫學科學版）， 2015 （2015 年 01）： 42-54.

陳永， 管劍龍. 沙利度胺在臨床風濕性疾病中的應用[J]. 復旦學報： 醫學版， 2016， 43（5）： 620-624.

陳靜， 鄭擎， 曾志勇， 等. 沙利度胺治療強直性脊柱炎有效性與安全性的系統評價[J]. 中國循證醫學雜志， 2015， 15（1）： 75-82.

Braun J， Pavelka K， Ramos-Remus C， et al. Clinical efficacy of etanercept versus sulfasalazine in ankylosing spondylitis subjects with peripheral joint involvement[J]. The Journal of rheumatology， 2012， 39（4）： 836-840.

陳慕芝， 孫學斌， 段紅妍. 依那西普與柳氮磺吡啶治療強直性脊柱炎的效果[J]. 中國醫藥導報， 2015， 12（7）： 82-85.