纖維蛋白原、纖維蛋白（原）降解產物、D-二聚體與類風濕關節炎疾病活動指標的關系

俞烜華 黃惠娟 李揚宇

【摘要】 目的：探討纖維蛋白原（FIB）、纖維蛋白（原）降解產物（FDP）、D-二聚體（D-D）與類風濕關節炎（RA）疾病活動指標的關系。方法：選取本院2016年6月-2018年12月106例RA患者（RA組）及110例健康體檢人群（對照組），均檢測血漿FIB、FDP及D-D水平，分析其與RA 28個關節疾病活動（DAS28）評分、血沉（ESR）、C反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）、抗環瓜氨酸肽（CCP）抗體的關系。同時將RA患者分為非高疾病活動組（DAS28評分≤5.1）與高疾病活動組（DAS28評分>5.1），各53例。比較兩組FIB、FDP、D-D、RF、抗CCP抗體。結果：RA組血漿FIB、FDP、D-D水平均高于對照組（P<0.001）。高疾病活動組FIB、FDP、D-D、RF、ESR及CRP水平均高于非高疾病活動組（P<0.001）。高疾病活動組抗CCP抗體水平與非高疾病活動組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。RA患者FIB、FDP、D-D與DAS28評分、ESR、RF、CRP、年齡均呈正相關（P<0.05），D-D與病程成正相關（P<0.05）。結論：FIB、FDP及D-D與RA疾病活動相關指標正相關，FIB、FDP及D-D升高提示體內存在高凝狀態及繼發纖溶亢進，可反映RA疾病活動。

【關鍵詞】 纖維蛋白原 纖維蛋白（原）降解產物 D-二聚體 類風濕關節炎

[Abstract] Objective： To explore the relationship between fibrinogen （FIB）， fibrinogen degradation products （FDP）， D-dimer （D-D） and disease activity index of rheumatoid arthritis （RA）. Method： From June 2016 to December 2018， 106 RA patients （RA group） and 110 healthy people （control group） in our hospital were selected to test the plasma FIB， FDP and D-D levels. The relationship between RA 28 joints disease activity （DAS28） scores， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， C-reactive protein （CRP）， rheumatoid factor （RF）， and anti-cyclic citrulline peptide （CCP） antibodies were analyzed. Meanwhile， RA patients were divided into non-high disease activity group （DAS28 score≤5.1） and high disease activity group （DAS28 score>5.1）， with 53 cases in each group. FIB， FDP， D-D， RF and anti-CCP antibodies were compared between the two groups. Result： The levels of FIB， FDP and D-D in the RA group were significantly higher than those in the control group （P<0.001）. The levels of FIB， FDP， D-D， RF， ESR and CRP in the high disease activity group were significantly higher than those in the non-high disease activity group （P<0.001）. There was no significant difference in the level of anti-CCP antibody between the high disease activity group and the non-high disease activity group （P>0.05）. The levels of FIB， FDP and D-D were positively correlated with DAS28 score， ESR， RF， CRP and age， respectively （P<0.05）， while D-D was positively correlated with course of disease （P<0.05）. Conclusion： FIB， FDP and D-D are positively correlated with RA disease activity indexes， the increase of FIB， FDP and D-D indicates hypercoagulability and secondary fibrinolysis in the body， which can reflect RA disease activity.

[Key words] FIB FDP D-D Rheumatoid arthritis

First-authors address： Peoples Hospital Affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 350004， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.35.014

類風濕關節炎（RA）是一種以慢性破壞性關節炎為主要表現，病理改變常認為是中、小血管炎性改變的自身免疫病，病情活動時可見纖維蛋白樣壞死，內膜增生，易導致血栓形成[1]。RA患者關節損傷造成的局部炎癥反應可促進纖維蛋白原（FIB）以及凝血酶原等血漿成分滲入關節腔內，從而導致滑膜炎、關節破壞[2]。FIB、D-二聚體（D-D）在凝血-纖溶系統中起重要作用。FIB主要參與凝血及止血過程，對血栓的形成具有重要意義[3]。纖維蛋白（原）降解產物（FDP）是纖溶系統被激活后，活化的纖溶蛋白對體內FIB水解生成[4]。D-D是繼發性纖溶較特異指標，增高提示存在繼發性纖溶過程[5]。纖溶異常是RA病變特征之一，尤其在病情活動時體內有凝血-纖溶系統異常[2，6]。本文通過檢測106例RA患者及110例健康對照血漿FIB、FDP、D-D水平，探討其與28個關節疾病活動（DAS28）評分、血沉（ESR）、C反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）、抗環瓜氨酸肽（CCP）抗體的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2016年6月-2018年12月住院RA患者106例作為RA組。納入標準：（1）診斷均符合1987年美國風濕病學會（ACR）或2010年ACR/EULAR（歐洲抗風濕病聯盟）RA分類診斷標準;（2）肝腎功能均正常;（3）檢測前14 d未使用抗凝溶栓類藥物。排除標準：合并系統性紅斑狼瘡等其他自身免疫性疾病;相關動靜脈血栓病史;近半年有手術、外傷以及合并腫瘤患者。并隨機選取同期本院體檢中心健康體檢人群110例作為對照組。所有RA患者由風濕科專科醫生使用DAS28評分軟件評分，DAS28評分：≤2.6為疾病緩解;2.65.1為疾病高度活動[7]。將患者根據評分分為非高疾病活動組（DAS28評分≤5.1）與高疾病活動組（DAS28評分>5.1），各53例。所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 采集受試者空腹靜脈血，離心分離血漿及留取血清標本。采用日本希森美康CS 5100血凝儀檢測：FIB、FDP、D-D。FIB、D-D試劑廠家為日本西門子公司（SIEMENS），FDP試劑廠家為日本BIOLINKS CO.，LTD。FIB實驗方法為凝固法，FDP、D-D為免疫比濁法。ESR采用意大利vital Diagnotincs血沉儀MONITOR20檢測。CRP與RF采用美國貝克曼-庫爾特（BECKMAN COULTER）IMMAGE 800儀器檢測，試劑廠家為BECKMAN COULTER，實驗方法為免疫比濁法。抗CCP抗體采用美國雅培（Abbott）i2000 SR儀器檢測，試劑廠家為美國Abbott，實驗方法為化學發光微粒子免疫檢測法。

1.3 統計學處理 采用SPSS 25.0軟件對所得數據進行統計分析，所有數據均進行正態性檢驗。符合正態分布的計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;不符合正態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗;相關分析采用Spearman相關分析（相關系數ρ），以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 RA組男21例，女85例;年齡26～84歲，61.50（51.00，72.25）歲;病程0.33～30.00年，5.00（2.00，10.00）年。對照組男23例，女87例;年齡58.50（50.00，65.00）歲。RA組與對照組的性別與年齡比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。非高疾病活動組男5例，女48例;平均年齡（59.51±14.37）歲，病程5.00（2.00，16.50）年。高疾病活動組男16例，女37例;平均年齡（62.17±11.12）歲，病程5.00（2.00，10.00）年。高疾病活動組男性RA患者比例高于非高疾病活動組（P<0.01）;兩組年齡、病程比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.2 RA組與對照組血漿FIB、FDP、D-D水平比較 RA組血漿FIB、FDP、D-D水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.001），見表1。

2.3 不同疾病活動RA患者相關實驗室指標比較 高疾病活動組FIB、FDP、D-D、RF、ESR及CRP水平均明顯高于非高疾病活動組，差異均有統計學意義（P<0.05），而兩組抗CCP抗體水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.4 RA患者血漿FIB、FDP、D-D水平與DAS28評分、ESR、CRP、RF、年齡、病程相關性 RA患者FIB、FDP、D-D水平分別與DAS28評分、ESR、CRP、RF、年齡呈正相關（P<0.05）。FIB、FDP、D-D水平與抗CCP抗體無相關性（P>0.05），FIB、FDP與病程無相關性（P>0.05），而D-D與病程呈正相關（P<0.05）。見表3。

3 討論

異常增多的纖維蛋白原或纖維蛋白的沉積是RA患者關節滑膜炎癥的特征病理表現[8]。RA患者病情活動時纖溶亢進使微血栓溶解、血管通透性增加，當已變性的微血管再灌注時，可導致出血、免疫復合物沉積、纖溶系統亢進、微循環障礙，可能是RA患者血管炎形成的原因之一[6]。

FIB是一種急性時相蛋白，應激、炎癥、嚴重外傷時均可升高[9]。FDP可抑制纖維蛋白形成，抑制血小板黏附、聚集和釋放，是纖溶系統活性的篩選指標，也可較靈敏地反映體內凝血系統繼發纖溶，FDP與D-D聯合檢測，有助于診斷凝血和纖溶失衡而導致的疾病[10]。D-D并非血栓栓塞性疾病特異性指標，炎癥及高齡等情況均可升高。

既往有研究報道RA患者FIB、FDP及D-D中部分指標較健康對照升高，尚未見RA患者上述三個指標同時與健康人群比較的報道[2，6，11-16]。夏婷等[17]報道活動期RA患者FDP、D-D、FIB較病情緩解組均升高。本研究結果表明，RA組血漿FIB、FDP、D-D水平均明顯高于對照組（P<0.05），且高疾病活動組FIB、D-D、FDP均明顯高于非高疾病活動度組（P<0.05），提示RA，尤其是高疾病活動患者體內存在血液高凝狀態，可能有微小血栓形成，同時繼發纖溶活性亢進，與文獻[6，8，11]研究報道一致;此類RA患者可能易發生類風濕血管炎，值得臨床醫師引起重視。

本研究RA組均已排除合并血栓性疾病，故FIB、D-D、FDP升高并不提示大血管有血栓形成，與文獻[6，11]認為RA患者D-D升高提示纖溶亢進主要與RA慢性炎癥有關，并不必然提示血栓形成觀點一致。此外，本研究RA患者，尤其是高疾病活動組FIB、D-D、FDP升高，可能有FIB、纖維蛋白大量沉積在關節導致滑膜炎、關節破壞，需進一步研究以明確。

薛紅霞等[6]報道69例RA患者血漿FIB、D-D水平與年齡無相關性;張竹青等[16]報道138例RA患者血漿D-D水平與年齡正相關。本文研究結果106例RA患者血漿FIB、FDP、D-D均與年齡呈正相關，高疾病活動組男性患者例數高于非高疾病活動組（P<0.05），提示男性、高疾病活動RA患者更易存在血液高凝狀態及微血栓形成。因此筆者認為男性、高疾病活動RA患者應加強抗炎、抑制免疫及改善微循環治療，若FIB、FDP、D-D升高明顯同時存在低白蛋白血癥或有長期臥床等深靜脈血栓風險患者，即使影像學未見大血管血栓，也需給予短期、適當抗凝預防血栓形成，同時監測凝血相關指標。

DAS28評分可反映RA疾病活動，ESR是臨床最常用于判斷RA病情活動的指標，但無特異性。CRP是一種急性期蛋白，能更快反映炎癥變化，是目前評價RA病情活動最有效的實驗室指標之一。文獻[18]報道臨床中有部分病情活動RA患者ESR和/或CRP水平并無明顯升高。因此，應積極探索其他可靠的RA疾病活動評價指標以指導臨床診療。既往有研究報道RA患者FIB、FDP、D-D中部分指標與DAS28評分、ESR、CRP部分相關，而病例數均不多[2，6，11，14-15，18]。有研究報道RA患者治療后D-D水平較治療前明顯下降[19-20]。本文研究結果提示RA患者FIB、D-D、FDP水平分別與DAS28評分、ESR、CRP均呈正相關，與既往研究報道部分結果不一樣，可能與本研究入組病例數較多有關，提示FIB、D-D、FDP可反映RA疾病活動，可能尤其在有RA疾病活動臨床癥狀而ESR、CRP無明顯升高時，檢測FIB、D-D、FDP水平有利于判斷RA疾病活動度。

RF升高提示RA炎癥活動、病情較重，持續高滴度RF與類風濕血管炎相關、提示預后不良。本研究結果顯示，高疾病活動度組RF水平高于非高疾病活動度組（P<0.05）。文獻[6，13，17]報道RA患者血漿FIB、FDP、D-D水平與RF無相關性，RA患者病例數分別為69、50、36例。而本研究結果顯示，106例RA患者FIB、D-D、FDP與RF水平呈正相關，提示FIB、D-D、FDP與RF是否相關可能與RA樣本量有關。

抗CCP抗體不能及時反映RA疾病活動，但其升高提示RA更具有侵蝕性，更易出現骨和軟骨的破壞。本研究結果顯示，高疾病活動組與非高疾病活動組抗CCP抗體比較，差異無統計學意義（P>0.05）;RA患者FIB、FDP、D-D與抗CCP抗體無相關，與薛紅霞等[6]報道一致，提示RA凝血-纖溶系統異常可能不是骨質破壞的主要因素。

有研究報道RA患者D-D水平與病程相關，D-D增高RA患者病程較長，關節放射學破壞重[2]。本研究結果顯示，RA患者D-D與病程呈正相關（P<0.05），而FIB、FDP與病程無相關性，提示可能RA后期病程中以繼發纖溶為主。RA患者，尤其是高疾病活動患者體內存在高凝狀態、可能有微血栓形成及繼發纖溶亢進，FIB、FDP、D-D與RA疾病活動正相關，可反映RA疾病活動。

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（收稿日期：2019-06-19） （本文編輯：田婧）