IgA腎病進展的危險因素研究進展

唐紅娟，熊重祥，鄒和群

(南方醫科大學第三附屬醫院腎內科，廣州 510000)

IgA腎病是全球范圍內最常見的腎小球疾病之一，并且是導致慢性腎臟病和腎衰竭的主要病因。該疾病在確診20年內進展至ESRD的發生率是20%～40%，ESRD患者需要透析治療或者腎臟移植，嚴重影響患者的生活質量。因此，需要明確IgA腎病進展的危險因素，給予及時有效治療措施，改善患者生活質量，提高生存率。本文就IgA腎病的臨床-病理表現、免疫-補體機制、氧化應激-炎癥因子以及microRNA-易感基因等方面的危險因素研究進展作一綜述。

1 臨床-病理表現

IgA腎病臨床表現具有多變性，以及病理表現多種多樣，從無癥狀性鏡下血尿到快速進展性腎病[1]。需要從大量多變的臨床表現中探索IgA腎病進展的高危因素，通過臨床更好的管理，延緩IgA腎病進展，改善疾病預后。傳統上，促進IgA腎病進展的臨床-病理高危因素包括蛋白尿、低白蛋白血癥、高血壓、高血尿酸、腎小球硬化等。近年來，新的研究[2]發現ABO血型、性別、體質量不足、25(OH)-D3缺乏，以及新月體形成與ESRD風險增加有關。

臨床上，最常采用尿蛋白尿水平來評估疾病活動性、預測疾病進展。蛋白尿定量的常用檢測方法包括24 h尿蛋白分泌率(UPE)、蛋白/肌酐比值(PCR)和尿白蛋白/肌酐比值(ACR)。ZHAO等[2]的研究結果顯示這三種檢測方法尿蛋白量水平與IgA腎病臨床特征和組織病理之間存在相關性；此項研究還驗證了，UPE、PCR和ACR與IgA腎病嚴重程度與臨床特征具有良好相關性，這些臨床特征包括腎小球濾過率、高血壓、牛津分類中腎小管萎縮/間質纖維化。對比PCR和UPE，ACR展現了與IgA腎病長期-腎臟結局具有最好的相關性。

血清白蛋白可以防止羥自由基形成，清除羥自由基和次氯酸(HOCL)，具有抗氧化活性[3]。日本學者[4]在1352名IgA腎病患者隊列進行回顧性研究，使用COX比例危害模型，證明低白蛋白血癥(<3.9 g·dL-1)是ESRD獨立危險因素。故在臨床實踐中，可將隨訪時的時間-平均血清白蛋白(TA-ALB)作為預測IgA腎病長期預后的生物學標志物[5]。

有研究[6]顯示，基線血清尿酸水平與IgA腎病患者腎功能下降速率成正相關。高尿酸血癥是IgA腎病進展的獨立危險因素，在腎小球濾過率(eGFR)>30 mL·min-1·m-2的患者中，血尿酸水平與腎臟小管萎縮/間質纖維化具有獨立相關性。動物模型實驗[7]顯示，尿酸可誘導Th1/Th2細胞分裂增殖和細胞外基質基因表達，促進小管-間質纖維化，造成腎臟損傷。

眾所周知，ABO抗原屬于組織相容性抗原，紅細胞膜表達不同的ABO血型抗原而決定ABO血型。除了紅細胞，機體的上皮細胞、血管內皮細胞、血小板表面也廣泛表達ABO抗原。有學者[8]發現，對比B型-抗原(即B血型、AB血型)的IgA腎病患者，非B型-抗原(A血型、O血型)的IgA腎病患者具有更高的臨床風險，包括低eGFR、較高的系統性血壓、舒張壓、尿酸和尿素水平，并且該組患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平較高。通過COX回歸分析，A型和O型的IgA腎病患者ESRD風險增加。ABO血型抗原可能通過激活TNF-α，觸發炎癥和氧化應激加速IgA腎病進展。

此外，一項基于腎活檢數據的回顧性研究[9]分析性別對IgA腎病進展的影響，男性隊列比女性隊列的牛津評分更高，疾病進展更快。CKD患者營養管理和體質量檢測一直是臨床關注的問題。既往研究，已有學者[10]將體質量過重[即體質指數(BMI)>25.0 kg·m-2]作為IgA腎病發展動脈高血壓和最終腎功能衰竭的高危因素。2016年，瑞金醫院在一個2491名IgA腎病隊列中，探索低體質指數(BMI<18.5 kg·m-2)與IgA腎病進展的相關性[11]，該研究結果顯示，低體質指數是IgA腎病進展的獨立高危因素；此外，研究數據還顯示，隨著BMI下降，血清補體C3水平也在下降，但是不同的BMI與系膜區補體C3沉積沒有顯著差異。

2016年，IgA腎病牛津分類工作組通過單變量分析證明[12]，系膜增殖(M)、節段性腎小球硬化(S)和小管萎縮/間質纖維化(T)都是IgA腎病進展的獨立高危因素；除此之外，新月體病變(C)是IgA腎病進展更高危的因素。該工作組提出，將MEST-C與腎活檢時臨床特征結合，預測IgA腎病進展的準確性更高。日本學者[13]將IgA腎病病理組織分級(HG)和臨床特征分級(CG)結合起來建立評分系統，對比單一地使用HG或CG，評估疾病預后的準確性更高。這提示建立更全面的高危評分系統可評估IgA腎病的進展性和活動性。然而，IgA腎病患者隨訪過程中，重復腎活檢受限，需要結合更多的臨床特征和相關的血清高危因子來提高預測預后的準確性。

2 免疫-補體機制

IgA腎病免疫發病機制已被廣泛研究和報道[14-15]，即半乳糖缺乏-IgA1(Gd-IgA1)過表達，抗Gd-IgA1的自身抗體IgG或IgA合成，隨后抗原-抗體識別形成免疫復合物，免疫復合物沉積于腎小球，繼發腎臟組織損傷，出現血尿、蛋白尿等臨床表現。有研究[16]發現，IgA腎病患者血尿、蛋白尿的臨床特征與血清Gd-IgA1和IgA/IgG-免疫復合物水平相關。因此，血清Gd-IgA1和IgA/IgG-免疫復合物水平可以作為潛在預測疾病活動性的生物學標志物。除此之外，在IgA腎病中，血清終末期蛋白氧化產物(AOPPs)水平與血清Gd-IgA1水平具有顯著相關性，而前者與腎功能下降速率相關，因此，氧化應激可能調節Gd-IgA1的腎毒性。

補體經典途徑、旁路途徑和甘露糖結合凝集素(MBL)都可參與IgA腎病的發病機制，IgA1免疫復合物中的IgG(包括IgG1、IgG2和IgG3)或IgM通過結合Cq1激活經典途徑，Cq1形成Cq1rs,后者裂解C2和C4，形成C3轉換酶，即C4b2a；多聚IgA1在結合甘露糖結合凝集素(MBL)的過程裂解C2和C4形成C4b2a，即激活了凝集素途徑；在D因子和備解素的參與下，C3不斷水解形成C3Bb，即旁路途徑的C3轉換酶；這3個途徑活化繼而形成C5轉換酶，C4bC2aC3b或C3BbC3b，最后形成膜穿孔復合物C5b-9[17]。早有研究[18]發現補體成分與腎活檢組織病理改變的嚴重程度具有相關性。

FABIANO等[18]在兒童隊列中進行回顧性研究，通過單變量分析發現，基線腎小球濾過率下降≥50%與系膜區C4d沉積相關，因此，系膜區C4d陽性可作為IgA腎病腎功能惡化的獨立危險因素。

近年來，傾向評分匹配方法被認為是最有效的臨床研究方法。MEDJERAL THOMAS等[19]采用傾向評分匹配方法發現，低血清C3水平并不是IgA腎病患者慢性腎臟病進展的獨立危險因素。

3 氧化應激-炎癥因子

3.1 氧化應激因子

氧化應激增強引起代謝失調，脂質、DNA和蛋白質終末期氧化產物合成，導致機體細胞、組織和器官氧化損傷，最終器官功能受損。氧化應激化合物加重動脈粥樣硬化、高血壓、炎癥、貧血等，加快慢性腎臟病(CKD)進展至終末期腎臟病(ESRD)[3，20]。越來越多的研究表明，氧化應激增強加速IgA腎病進展，參與氧化應激的物質可作為預測IgA腎病進展的生物學標志物。

許多研究[21-23]證明，在IgA腎病患者中，血漿終末期蛋白氧化產物(AOPPs)水平與腎功能下降速率、蛋白尿水平具有顯著相關性。有研究[21]顯示，AOPPs預測腎小球濾過率(eGFR)下降的敏感性和特異性分別是76%和73%。AOPPs在系膜細胞中激活NF-ΚB,NF-ΚB活化可以觸發誘導型一氧化氮合酶(iNOS)轉錄，后者通過氧化應激通路促進CKD進展[3,23]。因此，AOPPs是預測IgA腎病進展和預測IgA腎病結局的潛在生物學標志物。

眾所周知，半胱氨酸(Cys)具有抗氧化活性，并且容易被氧化。Cys氧化強度可以反映機體系統性氧化狀態，因此，氧化游離型Cys是IgA腎病不良預后的潛在因素。有學者[23]在IgA腎病患者中，評估系統性氧化還原標志物與該疾病預后風險標志物的相關性，結果顯示，IgA腎病患者血漿氧化游離型Cys水平升高，并且與蛋白尿水平具有獨立相關性。氧化游離型Cys作為系統性氧化還原標志物，可能成為預測IgA腎病進展的生物學標志物。動物實驗[24]模型中，慢性間歇性缺氧在Cys氧化動力學失衡的基礎上導致高血壓和腎功能不全，此外腎臟纖維化與Cys氧化動力學不平衡有關。

血清白蛋白與金屬離子如鐵、銅結合，防止羥自由基形成，因而具有良好的抗氧化活性。此外，血清白蛋白還可能具有清除羥自由基和次氯酸(HOCL)的功能[3]。體外細胞培養實驗證明，血清白蛋白抑制細胞內ROS和防止線粒體損傷[4]。因此，低血清白蛋白是IgA腎病不良預后的危險因素。與正常對照組對比，IgA腎病患者血清硫氧還原蛋白(TRX)水平顯著升高，并且與患者血尿素、血尿酸和蛋白尿水平呈正相關，與腎小球濾過率呈負相關[25]。

3.2 炎癥因子

IgA腎病牛津分類工作組已經驗證系膜增殖、節段腎小球硬化、小管萎縮/間質纖維化以及新月體病變是疾病進展的獨立危險因素。腎臟小管細胞富含細胞外基質成分，維持細胞外基質骨架正常結構。在炎癥條件下，近端小管細胞可以遷移入腎間質，并且在腎間質中轉分化為纖維母細胞，在促纖維化因子的作用下啟動腎間質纖維化。許多研究[26-27]證明，IgA腎病患者中，促炎癥因子白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)可以促進腎臟纖維化，與疾病活動性相關。

IL-1是重要的促炎因子之一，在腎臟系膜細胞增殖和細胞外基質增生的過程中發揮重要作用。Toll-樣受體4(TLR4)調節細胞因子表達進而導致腎小球損傷[28]。在IgA腎病大鼠模型中，IL-1βmRNA和TLR4mRNA表達上調，并且血清IL-1β水平、腎組織IL-1β和TLR4表達增高。有學者[27]認為，促炎癥因子可能通過TLR4信號通路參與腎臟系膜細胞損傷和腎臟纖維化。BANAS等[28]研究發現，IL-1、IL-6和TNF-α可以促進Th22細胞轉分化，而后者可促進腎臟纖維化。補體Cq1腫瘤壞死因子-相關蛋白3(CTRP3)是抗纖維化和抗炎劑。ZHANG等[29]研究發現，與正常組對照組對比，IgA腎病患者血清CTRP3水平降低，血清轉化生長因子-β(TGF-β)和IL-6水平升高。CTRP3可能通過激活NF-κB和TGF-β/Smad3信號通路發揮抗纖維化和抗炎癥作用，延緩IgA腎病進展，這提示CTRP3可能成為IgA腎病治療的分子靶點。

4 MicroRNA-易感基因

MicroRNA(miRNA)是一類調節基因表達的非編碼RNA。尿沉淀物中的MicroRNA穩定且容易量化，是潛在的診斷和預測IgA腎病進展的生物標志物[30]。LIANG等[31]研究發現，在尿沉淀中，對miR-205、miR-21進行量化，可以用于鑒別IgA腎病小管萎縮/間質纖維的嚴重性。尿液miR-3613-3p和miR-4668-5p水平與IgA腎病的嚴重性相關[29]，但其對IgA腎病發病和進展的機制仍需要進一步研究。

2016年，IgA腎病牛津分類工作組已驗證新月體是疾病進展更高危的因素。有研究[32]發現，腫瘤壞死因子樣凋亡弱誘導劑(TWEAK)/成纖維細胞生長因子(Fn14)系統影響新月體形成，TWEAK/Fn14系統可以延緩促炎因子釋放，TWEAK蛋白表達受miRNA-200bc/429直接調節。GUO等[33]研究表明，與正常對照組比較，IgA腎病患者miRNA-200bc/429表達下調。WU等[34]研究顯示，對比正常對照組，IgA腎病患者血漿miR-148-3p、miR-150-5p、miR-20-5和miR425-3p表達水平升高。這4種miRNA在IgA腎病早期階段具有較高的敏感性，尚需進一步研究其在IgA腎病進展過程中的變化。

隨著基因組學的發展，2001年，全基因組聯合研究(GWAS)在亞洲、歐洲和非裔美國人祖先隊列中確定了5個IgA腎病易感基因，包括Chr.6p21(HLADQB1/DRB1、PSMB9/TAP1、DPA1/DPB2)、Chr.1q32(CFHR1/R3)和Chr.22q12(HORMAP2)[35-37]。目前，GWAS已經驗證了至少20個IgA腎病易感基因。除此之外，GWAS驗證了一項高危基因評分系統對IgA腎病進展至ESRD的預測價值，該高危基因評分系統由9個易感基因所建立[38]。因為IgA腎病臨床特征具有多變性，疾病具有進展性，隨訪時反復腎活檢受限，所以易感基因的研究在未來預測疾病的進展可能發揮越來越重要的作用。

總之，本文綜述影響IgA腎病進展的主要危險因素，包括臨床-病理表現、免疫-補體機制、氧化應激-炎癥因子以及microRNA-易感基因。牛津分類研究工作組提出將臨床特征與病理組織學特征結合起來，評估疾病進展情況。全基因聯合研究也建立高危基因評分系統，這提示需要建立更全面的評估系統來提高評估疾病進展情況的準確性，給予及時有效的干預，延緩疾病進展，改善患者生活質量，提高生存率。