藥物相互作用致華法林抗凝作用增強一例

韓陳香

關鍵詞 華法林；莫西沙星；阿奇霉素；藥物相互作用

中圖分類號：R973+.2 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）04-0040-02

Drug interaction enhances warfarin anticoagulation： a case report

HAN Chenxiang

（Department of Pharmacy，Songjiang Mental Health Center， Shanghai 201617，China）

KEY WORDS warfarin；moxifloxacin；azithromycin；drug interaction

華法林為香豆素類口服抗凝藥物，通過抑制維生素K依賴的凝血因子發揮抗凝作用，是非瓣膜性心房顫動（房顫）治療的有效藥物，有很強的水溶性，口服經胃腸道迅速吸收，生物利用度為100%，口服給藥后90 min達血藥濃度峰值，半衰期為36～42 h，吸收后與血漿蛋白結合率達98%～99%，主要在肺、肝、脾和腎中儲積，經肝臟細胞色素P450系統代謝，代謝產物由腎臟排泄。華法林對已經活化的凝血因子無作用，因為華法林于2～3 d后起效，停藥后又需多日才能恢復凝血功能。藥物、食物、合并用藥、飲食或疾病變化都會對華法林產生影響。

1 病例介紹

患者男，68歲，因“咳嗽后一過性黑矇、頭暈，意識模糊30 s左右，伴四肢抖動”入院，患者50年前曾患乙型肝炎，未行抗病毒治療，20年前曾患戊型肝炎，治愈。患者11年前診斷為房顫，于10年前行射頻消融術，復律2年后仍有房顫，目前服用美托洛爾25 mg ，3次/d，華法林1.5片（2.5 mg/片），阿托伐他汀10 mg治療。患者10年前診斷為焦慮抑郁癥，控制尚可，目前服用氫溴酸西酞普蘭每日10 mg。患者入院前3周診斷為肺部感染，靜脈滴注莫西沙星0.4 g/d，1周，癥狀有好轉，改為口服阿奇霉素0.25 g/d治療4～5 d停藥。入院查凝血功能：凝血酶原時間39.1 s，活化部分凝血活酶45.9 s，國際正常化比值（INR）3.54。

入院治療：考慮為咳嗽性暈厥，對癥治療。臨床醫生根據INR值停用華法林1 d后，再予每日1片，調整后2 d復查INR值降至1.87，又將華法林加量至每日1.25片，患者因病情好轉要求出院，故囑其院外定期監測INR值。

2 討論

患者因房顫長期服用華法林1.5片，監測INR值在2～3相對穩定，為何入院時監測INR為3.54出現超標，在調整華法林用藥劑量后INR值卻突然降低至1.87，是何因素影響使INR值出現較大波動？分析原因認為患者為老年人，且合并多種疾病，雖然心血管藥物以及抗抑郁藥都會對華法林產生影響，但因是長期服用，不是突變因素，考慮患者在入院前曾因肺部感染接受抗菌藥物莫西沙星和阿奇霉素治療，可能與華法林INR值突變相關。

2.1 阿奇霉素對華法林的影響

在2013版《華法林抗凝治療中國專家共識》[1]中提到抗菌藥物阿奇霉素對華法林很可能會產生增強其抗凝作用的影響。吳薇等[2]報道阿奇霉素口服或靜脈滴注3～5 d后，會使患者INR值平均升高2.1±0.5，且阿奇霉素對華法林的影響在老齡患者中最為突出。阿奇霉素作為大環內酯類廣譜抗菌藥可殺滅人體腸道內產生維生素K的腸道菌群，減少維生素K的攝入量。華法林通過抑制維生素K環氧化物還原酶而阻止維生素K在肝臟內合成凝血因子，從而發揮其抗凝作用。因此，阿奇霉素的應用會增強華法林的抗凝效果。另外，阿奇霉素在肝臟內主要經CYP3A4代謝，華法林含2種異構體，S型經肝臟內CYP2C9酶代謝，R型由CYP3A4等酶代謝，因此，兩藥合用可能產生競爭性代謝抑制作用。對于老年患者，藥物代謝率低，即使腎功能肌酐水平正常，其對藥物清除率也較年輕人低，因此，華法林的代謝更易受到其他藥物的影響。

2.2 莫西沙星對華法林的影響

有文獻報道莫西沙星與華法林聯合應用會致INR值升高，增加2倍的出血風險，建議增加INR監測頻率，可能的機制是其破壞了維生素K的合成，也可能由競爭結合華法林蛋白結合位點引起[3-4]。劉曉等[5]報道華法林聯合莫西沙星和阿奇霉素使用7 d后，患者出現血尿。

2.3 最可能的影響藥物

患者使用莫西沙星的時間距離INR值測定有3周，莫西沙星半衰期為12 h，基本代謝完全，因此對華法林的影響可以忽略，而阿奇霉素停用時間距離INR值測定約7 d左右，根據阿奇霉素說明書中藥代動力學部分提示其在組織中滯留時間較長，釋放緩慢，半衰期較長，單劑服藥后14 d，仍可在尿中測得原形藥物。有試驗證實阿奇霉素單劑量給藥144 h后仍能測得微量的血藥濃度[6]。因此，考慮阿奇霉素體內尚未代謝完全，仍有一定濃度的殘留而導致華法林抗凝作用增強的可能性較大。

2.4 測得INR值升高時是否需要立刻調整華法林劑量

臨床醫生在測得INR值3.54時，立刻將華法林劑量由原來的每日1.5片停用1 d后調整為每日1片，調整2 d復查INR值降至1.87后又調整為每日1.25片。INR值的變化可能與華法林劑量調整和體內阿奇霉素代謝消除降低了其對華法林作用影響等兩方面因素有關，使INR值從較高出血風險直接變成了血栓形成風險值。

根據2013版《華法林抗凝治療中國專家共識》[1]，監測過程中1次INR值升高或者降低，需要及時查找變化原因，而不是匆忙調整華法林劑量。如果連續監測的INR結果在目標范圍之外才需要調整華法林劑量。

綜上所述，影響華法林療效的因素較多[7]，華法林與抗菌藥物合用時，在啟動或者停用抗菌藥物時均需增加INR監測頻率，尤其是使用半衰期較長的藥物時，還需延長監測的時間范圍，全面考慮患者前后用藥情況，兼顧藥物消除時效，根據INR值科學合理地調整華法林劑量，以達到最佳抗凝效果，減少不良反應的發生[8]。

參考文獻

[1] 中華醫學會心血管病學分會. 華法林抗凝治療的中國專家共識[J]. 中華內科雜志， 2013， 52（1）：76-82.

[2] 吳薇， 李艷， 魯志兵. 阿奇霉素對華法林抗凝效果的影響[J]. 國際檢驗醫學雜志， 2013， 34（23）： 3125-3126.

[3] 陳泳伍， 葉曉芬， 蔡映云. 臨床藥師參與1例莫西沙星聯用華法林致INR升高的藥學監護[J]. 上海醫藥， 2018， 39（13）： 68-71.

[4] Concurrent use of moxifloxacin and warfarin may result in increased risk of bleeding [EB/OL]. [2018-04-14]. http：//www.micromedexsolutions.com/ micromedex2/librarian/PFDefaultActionld/evidencexpert. ShowDrugInteractionsResults.

[5] 劉曉， 孔妍， 崔一民， 等. 3例藥物相互作用引起的藥物不良反應分析[J]. 中國臨床藥理學雜志， 2016， 32（21）： 2006-2007.

[6] 張菁， 郭蓓寧. 阿奇霉素臨床藥代動力學研究[J]. 中國臨床藥理學雜志， 1996， 12（2）： 89-92.

[7] 中華醫學會心血管病分會， 中國老年學學會心腦血管病專業委員會. 華法林抗凝治療的中國專家共識[J]. 中華內科雜志， 2013， 52（1）： 72-86.

[8] 羅敏， 徐珽. 1例經導管主動脈瓣置入術治療后患者合用華法林與抗菌藥物的藥學監護[J]. 中國藥物警戒， 2017， 14（9）： 555-558.