類風濕關節炎與原發性干燥綜合征重疊患者繼發間質性肺疾病的臨床特點分析

宋國婧，邱立軍，龐春艷，趙思萌，劉媛△，王永福△

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關節炎為主要表現的全身性自身免疫病，原發性干燥綜合征（primary Sjogren′s syndrome，pSS）是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。重疊綜合征是指患者同時或先后出現兩種或兩種以上明確診斷的自身免疫性疾病，RA與pSS共同存在就是重疊綜合征的一種（RA-pSS）。肺臟是RA和pSS 經常累及的臟器之一，肺臟受累最常見的表現為間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）［1］，一旦發生ILD，患者的生存率大大降低，而2 種自身免疫病重疊后會導致ILD 的發生率升高［2］。為了臨床上更早地發現RA-pSS繼發的ILD，本研究分析了RA和pSS重疊繼發ILD的臨床特點、影像學特征、生存及預后，并分析其可能的影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2015年9月—2018年9月于包頭醫學院第一附屬醫院風濕免疫科收治且行肺功能檢查和肺高分辨率CT（high-resolution CT，HRCT）檢查的43例RA-pSS患者的臨床資料。入選標準：（1）RA的診斷符合2009年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟（ACR/EULAR）的RA 分類標準。（2）pSS 的診斷符合2016年pSS 國際分類標準。（3）ILD 的診斷符合2000年美國胸科協會/歐洲呼吸協會（ATS/ERS）提出的診斷標準。排除標準：（1）合并其他肺疾病，如肺部感染、肺結核、慢性支氣管炎、肺源性心臟病、肺部腫瘤等呼吸系統疾病者。（2）塵肺、結節病、吸入性有機物等其他病因引起的肺間質疾病者。（3）存在心功能不全以及其他結締組織疾病者。根據RA-pSS 患者是否合并ILD 分為RA-pSS 繼發ILD（繼發組，15例）和RA-pSS 未繼發ILD（未繼發組，28例）。收集所有患者的基本資料、臨床表現、疾病相關的輔助檢查、評估ILD相關的指標（血氣、肺功能）。2組間年齡、性別、病程比較差異均無統計學意義，見表1。

1.2 方法

1.2.1 臨床與實驗室指標 收集2組患者的臨床表現，包括口干、眼干、牙齒片狀脫落、關節痛、皮疹、咳嗽、咳痰、呼吸困難，實驗室指標：包括抗環瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，anti-CCP）、紅細胞沉降率（ESR）、C 反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）、免疫球蛋白（Ig）G、IgM、IgA、抗SSA抗體（SSA）、抗SSB抗體（SSB）。

1.2.2 臨床-影像-生理評分 臨床-影像-生理評分（Clinical-radiology-physiology score，CRP score）是間質性肺疾病相關評分，參照Watters評分標準［3］，對患者進行評分，將病情定量化，總分為100分，其中臨床癥狀評分占50分，影像評分占20分，生理評分占30分。

1.2.3 肺HRCT 檢查 使用飛利浦Brilliance 64 排螺旋CT機，先行全肺螺旋掃描，掃描電壓和電流分別為120 kV，200 mAs，層厚1 mm，層間距1 mm，螺距0.891，矩陣512×512，由2名放射學專家分別獨立盲法讀片，若結果不一致則由第3位放射學專家再次讀片，直至意見統一。肺HRCT影像學評估間質性肺疾病從以下五個層面進行評估，包括主動脈弓起始處、氣管分叉處、肺靜脈匯合處、三五平面之間、橫膈上1 cm，為比較不同結締組織病（CTD）并發ILD 病變程度和預后差異，評分參照Gay等［4］1998年提出的ILD肺HRCT積分標準，對所有患者CT結果進行分析和評分計算。

1.2.4 肺功能檢查 肺功能指標以預測值的百分比進行表示，ILD 患者的肺功能通過用力肺活量預測值的百分比（FVC%pred）和肺對一氧化碳的擴散能力預測值的百分比（DLCO%pred）來評估。FVC%pred 和DLCO%pred 分別代表肺通氣量和肺擴散能力，被認為是評估ILD患者肺功能的關鍵指標［5］。

1.3 統計學方法 采用統計分析軟件SPSS 17.0進行統計分析，正態分布計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態分布計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 RA-pSS繼發ILD組與RA-pSS未繼發ILD組臨床表現比較 與RA-pSS 未繼發ILD 組相比，RA-pSS 繼發ILD 組呼吸困難發生率明顯升高（P＜0.01），其余臨床表現比較差異無統計學意義，見表1。

Tab.1 General information and clinical manifestations of RA-pSS associated ILD and RA-pSS non-ILD patients表1 RA-pSS繼發ILD與RA-pSS未繼發ILD患者的一般資料及臨床表現

2.2 RA-pSS繼發ILD組與RA-pSS未繼發ILD組實驗室檢查指標比較 與RA-pSS未繼發ILD組相比，RA-pSS 繼發ILD 組CRP 明顯升高（P＜0.05），其余實驗室檢查指標比較差異無統計學意義，見表2。

2.3 RA-pSS 繼發ILD 患者肺HRCT 影像學改變及分型 RA-pSS 繼發ILD 患者肺HRCT 最常見的表現是小葉間隔增厚，共13例，毛玻璃樣改變11例，不規則線狀影和胸膜下線7例，蜂窩肺6例，網格影5例，結節灶1例。RA-pSS 繼發ILD 患者最常見的ILD 類型為非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP），共10例，普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）3例、淋巴細胞間質性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonia，LIP）2例。

Tab.2 Laboratory test indexes of RA-pSS associated ILD and RA-pSS non-ILD patients表2 RA-pSS繼發ILD組與RA-pSS未繼發ILD患者的實驗室檢查指標

2.4 UIP 組與非-UIP 組CRP score、肺HRCT 評分及肺功能比較 與非-UIP組相比，UIP組CRP score明顯升高（P＜0.05），2 組肺HRCT 評分及肺功能相比差異無統計學意義，見圖1、表3。

Fig.1 Pulmonary HRCT changes in non-UIP group and UIP group圖1 非-UIP組與UIP組的肺HRCT改變

Tab.3 Comparison of clinical-radiology-physiology score,HRCT and pulmonary function in patients with different ILD types of RA-pSS associated ILD表3 RA-pSS繼發ILD患者不同ILD分型的CRP score、肺HRCT評分及肺功能比較

2.5 RA-pSS繼發ILD與RA-pSS未繼發ILD患者的生存分析 3年隨訪中RA-pSS 繼發ILD 組死亡8例，RA-pSS 未繼發ILD 組死亡2例。2 組的生存率比較差異有統計學意義（Log-rankχ2=11.501，P＜0.01），見圖2。

Fig.2 Survival analysis of patients with RA-pSS associated ILD and RA-pSS non-ILD圖2 RA-pSS繼發ILD與RA-pSS不繼發ILD患者的生存分析

3 討論

ILD是RA最常見的肺部受累表現，約占19%～44%，同樣，ILD也是pSS最常見的肺部受累表現，約占9%～75%［2］。有文獻報道，RA-pSS 重疊會導致患者ILD 的發生率升高，并出現更加明顯的系統受累［6］。ILD 嚴重影響了自身免疫性疾病患者的生存率及生活質量，是自身免疫性疾病患者致死的主要原因之一［7］。ILD的臨床表現多種多樣，包括呼吸困難、干咳、胸痛、雙下肺吸氣末捻發音、杵狀指等。RA和pSS重疊繼發ILD的患者既有原發病的臨床表現，又存在ILD的臨床表現，本研究發現呼吸困難是RA-pSS 繼發ILD 患者最常見的臨床表現，但早期ILD 患者常不會出現典型的呼吸困難，因此從臨床癥狀上診斷ILD存在很大局限性。RA-pSS繼發ILD組較RA-pSS未繼發ILD組相比CRP明顯升高，可能是影響自身免疫性疾病患者發生ILD的一個因素。

ILD在HRCT上的表現可表現為小葉間隔增厚、毛玻璃樣改變、不規則線狀影或胸膜下線、網格影、支氣管血管束增厚、馬賽克灌注、蜂窩肺、薄壁囊腫、結節灶、大片實變病變、肺大泡等［8］。在HRCT 常規使用之前，間質性肺疾病診斷通常采用胸部X 線檢查或活組織病理檢查，但其在診療中常常受到限制［9］，胸部X 線診斷ILD 的準確率約為1%～5%。活檢可發現約80%的患者存在ILD，使用肺HRCT也可檢測到約80%的患者存在ILD，肺HRCT目前被認為是診斷ILD 的金標準［10］。本研究發現最常見的肺HRCT改變為小葉間隔增厚，這可能與ILD患者肺部高度纖維化有關［11］。

肺功能檢測中的檢測項目DLCO%是預測ILD死亡率最敏感的一項指標［12］。FVC%pred和DLCO%pred分別代表肺通氣量和肺擴散能力，有文獻報道，肺功能的改變往往早于HRCT 的改變，因此肺功能常用作ILD 的篩查［13］。CTD 相關ILD 表現復雜，可以表現為多種類型，不同ILD 類型治療原則不同且預后存在一定的差異，臨床診治面臨巨大挑戰［14］。ILD的分型包括UIP、NSIP、LIP等類型［15］，文獻報道，NISP 型在影像學上多表現為毛玻璃樣病變，UIP 則更多表現為網格樣及蜂窩樣病變，纖維化程度高，因而預后較差［11］，本研究中也證實了UIP 組的CRP score 明顯升高，但2 組肺HRCT 評分與肺功能之間尚未發現存在差異。

此外，ILD是一種病死率很高的疾病，在本研究中，對15例RA-pSS繼發ILD患者進行規律隨訪，隨訪中因ILD造成呼吸衰竭，致命性肺動脈高壓，低氧血癥等死亡的8例，生存分析顯示，RA-pSS繼發ILD組生存率低于RA-pSS未繼發ILD組。

目前缺乏對慢性纖維化期切實有效的治療方法，患者一旦發生彌漫性肺纖維化，生存率明顯下降［16］，因此早期診斷和定期隨診對改善ILD 患者的預后至關重要。本研究提示，RA-pSS 患者CRP 升高時要警惕ILD的發生，對于CRP升高的RA-pSS患者要行肺HRCT 篩查發現早期ILD。RA-pSS 繼發ILD 后生存率顯著下降，且目前對于RA-pSS 繼發ILD 的相關研究不多，需要臨床上更加重視。本研究納入的病例數較少，擴大樣本量，更深入地探討RA-pSS的影響因素是今后研究的重點。