術前新輔助治療與根治性放化療治療ⅢA（N2）期NSCLC效果的Meta分析

井曉亮 張力為 宗亮 李德生 居來提·艾尼瓦爾 楊凡

[摘要] 目的 比較新輔助治療聯合手術與根治性放化療治療ⅢA（N2）期非小細胞肺癌（NSCLC）的效果。 方法 采用計算機檢索PubMed、Medline、Ovid、CNKI、維普數據庫及萬方數據庫，并輔以手工檢索，收集建庫至2018年4月已公開發表的比較新輔助治療聯合手術和根治性放化療治療ⅢA（N2）期NSCLC的有關研究，并根據治療方式將樣本分為新輔助治療聯合手術組和根治性放化療治療組。 結果 符合納入標準的共14項研究，其中包括5項隨機對照研究，9項回顧性病例對照研究，總樣本量12 713例，其中新輔助治療聯合手術組1792例，根治性放化療治療組10 921例。隨機對照研究中新輔助治療聯合手術組的3年生存率與根治性放化療組比較，差異無統計學意義（OR = 0.93，95%CI：0.71～1.22，P = 0.61）。病例對照研究中，新輔助治療聯合手術組3年生存率優于放化療組（OR = 0.63，95%CI：0.55～0.72，P < 0.00 001）。隨機對照研究中新輔助治療聯合手術組的5年生存率與根治性放化療組比較，差異無統計學意義（OR = 0.77，95%CI：0.52～1.12，P = 0.17）。而在病例對照研究中新輔助治療聯合手術組5年生存率優于根治性放化療組（OR = 0.36，95%CI：0.25～0.51，P < 0.00 001）。 結論 新輔助治療聯合手術治療可以使ⅢA（N2）期NSCLC患者獲得更長的生存時間或達到治愈效果。新輔助治療后行全肺切除也許是安全可行的，進一步開展有關新輔助治療聯合手術尤其是全肺切除術患者生存分析的隨機對照研究具有重要意義。

[關鍵詞] ⅢA（N2）期;NSCLC;新輔助治療;根治性放化療;Meta分析

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）02（b）-0108-06

[Abstract] Objective To compare the effects of preoperative neoadjuvant therapy combined surgery with radical chemoradiotherapy for stage ⅢA （N2） non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods PubMed， Medline， Ovid， CNKI， VIP and Wanfang databases were retrieved by computer， and supplemented by manual search. The publicly published studies concerning the treatment of stage Ⅲ A （N2） NSCLC with neoadjuvant therapy combined surgery and radical chemotherapy were collected from building database to April 2018， and the samples were divided into neoadjuvant therapy combined surgery group and radical chemoradiotherapy group according to the treatment method. Results A total of 14 studies met the inclusion criteria， including 5 randomized controlled trials， 9 retrospective case-control studies， with a total sample size of 12 713 cases， including 1792 cases in neoadjuvant therapy combined surgery group and 10 921 cases in radical chemoradiotherapy group. The 3-year survival rate of the neoadjuvant therapy combination surgery group in the randomized controlled trial was not significantly different from the radical chemotherapy group （OR = 0.93， 95% CI： 0.71-1.22， P = 0.61）. In the case-control study， the 3-year survival rate of the neoadjuvant combination surgery group was superior to that of the radical chemotherapy group （OR = 0.63， 95% CI： 0.55 - 0.72， P < 0.00 001）. The 5-year survival rate of the neoadjuvant therapy combined surgery group in the randomized controlled trial was not significantly different from the radical chemoradiotherapy group （OR = 0.77， 95% CI： 0.52-1.12， P = 0.17）. In the case-control study， the 5-year survival rate of the neoadjuvant combined surgery group was better than that of the radical chemo group （OR = 0.36， 95% CI： 0.25-0.51， P < 0.00 001）. Conclusion Neoadjuvant therapy combined with surgical treatment can make patients with stage Ⅲ A （N2） NSCLC have longer survival time or achieve cure effect. Pneumonectomy after neoadjuvant therapy may be safe and feasible. Further randomized controlled studies on survival analysis of patients undergoing neoadjuvant therapy combined with surgery， especially pneumonectomy， are of great significance.

[Key words] Stage ⅢA（N2）; Non-small cell lung cancer; Neoadjuvant Therapy; Radical chemoradiotherapy; Meta analysis

肺癌嚴重危害人類健康，已成為我國人口因惡性腫瘤死亡主要原因之一[1]。中國肺癌發病率為53.86/10萬（男性70.10/10萬，女性36.78/10萬），肺癌死亡率43.41/10萬（男性57.64/10萬，女性28.45/10萬）[2]。NSCLC患者中10%～20%在首診時臨床分期即為ⅢA（N2）期[3]，5年生存率僅為19.0%～42.8%[4]，在胸部腫瘤領域對于ⅢA（N2）NSCLC的治療模式一直存在爭議。ⅢA（N2）期非小細胞肺癌（NSCLC）是一組異質性非常明顯的疾病，且對N2再分類沒有統一的標準。盡管疾病相同，不同地區數據庫中治療策略的選擇卻大相徑庭。北美的外科醫師傾向于對該時期患者進行誘導治療后，對淋巴結降期、病灶縮小的患者實行手術治療，同時盡量避免行全肺切除術;而歐洲胸外科醫師更希望通過手術切除病灶，即使需要行全肺切除術[5]。兩種治療模式是否存在差異，仍然未達成一致。本研究收集NSCLC治療有關的文獻，并借助Meta分析，探討兩種治療模式對ⅢA（N2）期NSCLC遠期生存率的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Medline、Ovid、CNKI、萬方、維普等數據庫，并輔以手工檢索，檢索時限均為建庫至2018年4月。英文檢索詞為“neoadjuvant chemotherapy”“induction chemotherapy”“preoperative chemotherapy”“ⅢA（N2）NSCLC”;中文檢索詞為：“NSCLC”“ⅢA（N2）”“新輔助化療”“新輔助放化療”。最后篩查檢索獲得的相關文獻。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準? ①公開發表的可獲得全文的隨機對照研究及回顧性分析;②原始文獻為有關術前新輔助化療或新輔助放化療對ⅢA（N2）期NSCLC生存期影響的相關研究，其手術組行新輔助治療+手術治療，放化療組行根治性放化療治療;③原始文獻包含至少3年以上隨訪生存數據;④新輔助治療均未接受生物、免疫治療，無嚴重內臟功能疾患。

1.2.2 排除標準? ①無法獲取全文的文獻;②新輔助治療包括生物、免疫治療，且這種治療方案可能造成不同的預后;③合并有其他惡性腫瘤、重要臟器疾病的患者。

1.3 文獻篩選與數據提取

分別由2名研究者單獨閱讀文章題目和摘要后進行初篩，對符合的文章精讀全文以進行二次篩選，根據納入與排標準判定是否納入文獻，意見不同時由第三名研究人員閱讀后討論決定。此外，根據治療方式將所有納入文獻的樣本分為新輔助治療聯合手術組和根治性放化療治療組。文獻提取數據包括：①一般信息：發表年份、國家、樣本量、放化療方案（化療方案和放療量）、周期;②療效指標：不同分組的遠期生存率。

1.4 統計學方法

采用Review Manager 5.3軟件對數據進行分析，對納入的原始文獻進行異質性分析，I2<50%為異質性較低，選擇固定效應型;I2>50%為異質性較高，則選擇隨機效應模型;求其效應合并值，計算合并優勢比（OR），結果用95%CI表示。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻的數據特征

共14項研究符合納入標準[6-19]，其中共包含5篇隨機對照研究及9篇回顧性病例對照研究，總樣本量12 713例，其中新輔助治療聯合手術組1792例，根治性放化療組10 921例。納入文獻的特征見表1。

2.2 納入文獻的偏倚風險評價

2.2.1 隨機對照研究偏倚風險評價? 所納入的隨機對照試驗中雖然描述了分組方法、隨機化方法、分配隱藏等信息，因術前新輔助治療時很難實現盲法，故納入的研究均不得分。本研究采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻質量評價量表分析偏倚來源，其評分均≥4分，總體評價隨機對照研究質量較高。見表2。

2.2.2 病例對照研究偏倚風險評價? 所納入病例對照研究采用NOS文獻質量評價量表分析偏倚來源，部分研究對化療或放化療方案未進行詳細描述、研究終點的不同等造成了一定的偏倚來源。本研究納入文獻的NOS總分均≥6分，總體質量較高。見表3。

2.3 療效評價

2.3.1 3年總生存率? 隨機對照研究中共有5項[6-10]報道了3年生存率，經異質性檢驗（I2=0%，P = 0.64），選用固定效應模型分析，其新輔助治療聯合手術組與根治性放化療組的3年生存率比較，差異無統計學意義（OR = 0.93，95%CI：0.71～1.22，P = 0.61）（圖1）。共有5項研究[14-15，17-19]回顧性報道了3年生存率，經異質性檢驗（I2=48%，P = 0.10 ），其新輔助治療聯合手術組3年生存率優于根治性放化療組（OR = 0.63， 95%CI：0.55～0.72，P < 0.00 001）（圖2）。

2.3.2 5年總生存率? 隨機對照研究中共有3項[8-10]報道了5年生存率，經異質性檢驗（I2=0%，P = 0.63），選用固定效應模型分析，新輔助治療聯合手術組與根治性放化療組的5年生存率比較，差異無統計學意義（OR = 0.77，95%CI：0.52～1.12，P = 0.17）（圖3）。共有研究[11-17，19]回顧性報道了5年生存率，經異質性檢驗（I2=53%，P = 0.04 ），選用隨機效應模型分析，其新輔助治療聯合手術組5年生存率優于根治性放化療組（OR = 0.36，95%CI：0.25～0.51，P < 0.00 001）（圖4）。