吸入性肺炎導致的白細胞減少的病例分析

鄭俊敏 程慧

[摘要] 目的 對該院1例老年心功能不全患者發生白細胞減少的病案資料予以分析和研究。方法 于2017年6月25日入院的老年男性患者，其原因為心功能不全入院，在院期間先后給予抗感染、降壓、護胃、護肝、補充維生素等治療方案，對其病案資料予以總結。 結果 于入院第18天出現白細胞低于正常值，入院第19天停用頭孢哌酮舒巴坦，改用美羅培南后白細胞恢復正常。 結論 對該病例中發生白細胞降低的原因進行分析，極可能為頭孢哌酮舒巴坦造成的不良反應。

[關鍵詞] 白細胞；減少；頭孢哌酮舒巴坦；病例分析；吸入性肺炎；臨床治療

[中圖分類號] R453 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2019）03（a）-0072-03

[Abstract] Objective To analyze and study the case data of leukopenia in a patient with senile cardiac insufficiency in our hospital. Methods The elderly male patients admitted to the hospital on June 25， 2017 were hospitalized for cardiac insufficiency. During the hospital， they were given anti-infective， antihypertensive， gastric-protecting， liver-protecting and vitamin-adding treatments and were summarized. Results On the 18th day after admission， white blood cells were lower than normal. On the 19th day after admission， cefoperazone sulbactam was stopped， and the white blood cells returned to normal after switching to meropenem. Conclusion The cause of leukopenia in this case is analyzed and is most likely an adverse reaction caused by cefoperazone sulbactam.

[Key words] White blood cells； Reduction； Cefoperazone sulbactam； Case analysis； Aspiration pneumonia； Clinical treatment

白細胞是人體免疫系統的重要組成部分，健康成年人白細胞計數在（3.5～9.5）×109/L范圍之內，人體白細胞少于3.5×109/L被稱之為白細胞減少癥。中心粒細胞則分布于人體骨髓之中，該種細胞呈無色或淡紅色，健康成年人中性粒細胞計數為（1.8～2.0）×109/L，低于1.8×109/L則稱粒細胞減少癥，如果人體內中性粒細胞計數不足0.5×109/L，該種疾病臨床中叫做粒細胞缺乏癥。中性粒細胞是白細胞比例最高的細胞組成部分，因此，中心粒細胞技術的變化與白細胞息息相關。一旦人體中心粒細胞減少，白細胞數量也會隨之而降低[1]。

臨床中造成患者體內白細胞減少的原因較多，根據粒細胞動力學及病理學予以分析，主要分為4類原因：（1）骨髓損傷所導致的白細胞減少：①藥物是導致人體白細胞過少的主要原因；②化學毒物及放射線；③免疫因素；④全身感染；⑤異常細胞浸潤骨髓；⑥骨髓內細胞成熟障礙。（2）患者周圍循環中的粒細胞發生異常[2]。（3）人體血管外組織對粒細胞數量的需求有所增加，且組織對粒細胞消耗速度較快，一般導致該原因均為患者發生嚴重感染，血液內的大量粒細胞滲入到患者炎癥病灶區域，中性粒細胞在感染中損失較大，導致患者外周血中性粒細胞數量減少。（4）其他因素，多為患者伴有粒細胞減少疾病。

1 病例資料

患者，男，78歲，因“咳喘伴四肢水腫半月余”入院。患者半月前感冒后出現咳喘，時有咳痰，痰白色，不易咳出，伴四肢水腫，于2017年6月25日—2017年7月4日在外院住院治療，具體治療用藥不詳，咳喘較前緩解，四肢水腫消退不明顯，故為求進一步治療，7月4日來該院，急診以“心功能不全”收住入院。入院后7月4日以抗感染（頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉、替加環素）、靜脈+口服補鉀治療后，由心血管內科轉入呼吸內科。

既往史：既往有高血壓病史10余年，服用某種降壓藥，具體不詳，平時血壓130/60 mmHg左右。其他無特殊。

輔助檢查：在心內科先后6次支氣管鏡培養為鮑曼不動桿菌，藥敏結果提示僅對多粘菌素和替加環素敏感。轉入呼吸內科后第1天，血液分析提示白細胞4.38×109/L；入院第4日，血液分析提示白細胞：14.52×109/L。入院第6天，白細胞：12.95×109/L；入院第9天，白細胞8.66×109/L；入院第18天，白細胞2.48×109/L；入院第19天，白細胞9.12×109/L；入院第20天，白細胞：13.40×109/L；入院第22天，白細胞：3.43×109/L 。

1.1 診療經過

患者轉入呼吸內科后給予藥物治療如：抗感染：頭孢哌酮舒巴坦3 g ivgtt q8 h（7月31日—8月14日）、替加環素50 mg ivgtt q12 h（7月31日—8月9日）、美羅培南（8月15日—8月18日）、氟康唑膠囊（8月2日—8月19日）；護胃：奧美拉唑鈉（7月28日—8月7日）；護肝：谷胱甘肽（7月28日—8月7日）；預防血栓：低分子量肝素鈣注射液（7月29日—8月18日）；降壓：苯磺酸氨氯地平片、琥珀酸美托洛爾緩釋片；補充維生素：復合維生素B片、葉酸片（7月28日—8月19日）；利尿：呋塞米、螺內酯片（7月31日—8月14日）；其他：單硝酸異山梨酯緩釋片、枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊、鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊、非那雄胺片（8月2日-8月19日）。

根據白細胞減少的原因分析，結合患者的病史基本可排除由其他因素引起的。考慮可能為感染導致的白細胞降低。全身感染如細菌感染如分支桿菌（特別是結核桿菌）及病毒感染如肝炎病毒等導致骨髓損傷。嚴重感染時，粒細胞大量從血液進入炎癥部位，外周血中的粒細胞靠骨髓貯存池加速釋放得以補充，在分裂池對感染作出中性粒細胞增殖前，可能有一過性外周血中性粒細胞減少。該患者8月14日當天無發熱，生命體征無異常，N%正常，CRP14.2 mg/L，炎性指標較前下降，可排除由感染導致的白細胞降低。

骨髓內細胞成熟障礙——無效造血：如葉酸和維生素B12缺乏，影響DNA合成，骨髓造血活躍，但細胞成熟停滯而破壞于骨髓內。該患者從入住呼吸內科以來，一直服用復合維生素B片和葉酸片，出入院后至8.14期間，患者的紅細胞和血紅蛋白呈逐漸上升趨勢，由此看出，維生素B12和葉酸缺乏的可能性較小，可排除由維生素B12和葉酸缺乏導致的骨髓內細胞成熟障礙引起的白細胞降低的可能性。

患者入院后至8月14日期間使用的藥物有頭孢哌酮舒巴坦（國藥準字H10970273）、替加環素（國藥準字H20123394）、奧美拉唑鈉（國藥準字H20054327）、低分子量肝素鈣注射液（國藥準字H19990078）、苯磺酸氨氯地平片（國藥準字H20103356）、琥珀酸美托洛爾緩釋片（國藥準字H10940107）、復合維生素B片（國藥準字H35021065）、葉酸片（國藥準字H32023288）、呋塞米（國藥準字H32021428）、螺內酯片（國藥準字H10910011）、氟康唑（國藥準字H20051369）、單硝酸異山梨酯緩釋片（國藥準字H20010142）、枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊（國藥準字S20030087）、鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊（國藥準字H20000681）、非那雄胺片（國藥準字H20070112）。經查詢藥品說明書和相關文獻，有白細胞減少癥發生的藥物有奧美拉唑鈉、苯磺酸氨氯地平、氟康唑、頭孢哌酮舒巴坦。

1.2 診斷

①成人呼吸窘迫綜合征；②慢性阻塞性肺病伴急性加重；③肺部感染；④呼吸衰竭；⑤心力衰竭；⑥冠狀動脈粥樣硬化性心臟病； ⑦腔隙性腦梗死；⑧低鉀血癥；⑨重度貧血。

患者于8.14日（入院第18天）患者白細胞2.48×109/L，低于正常值。當天停用頭孢哌舒巴坦，入院第19天復查白細胞9.12×109/L。入院第20天進食后出現嗆咳，復查白細胞13.40×109/L，給予美羅培南治療后，入院第22天復查白細胞3.43×109/L，之后白細胞恢復正常。

2 討論

根據本案例中患者多應用藥物情況予以分析，總結藥物不良反應發生情況如下。

2.1 奧美拉唑鈉注射液

奧美拉唑鈉發生白細胞降低不良反應較少見，臨床發生率為<1/1 000。臨床藥師分析，該患者于8.7停用該藥后 ，白細胞并未出現上升狀態，故可排除由奧美拉唑鈉注射液引起的不良反應。

2.2 苯磺酸氨氯地平片

近年來國內文獻報道[3]苯磺酸氨氯地平片的不良反應，主要有過敏反應，高血壓和水腫。苯磺酸氨氯地平片引起的白細胞減少癥屬于個案報道，經查閱說明書，得知其發生率僅在0.1%～1%之間。該患者有高血壓病史，經臨床藥師了解，患者一直服用苯磺酸氨氯地平，在該次入院之前并未發生白細胞減少的癥狀，故使用苯磺酸氨氯地平與白細胞減少無時間相關性，可排除由苯磺酸氨氯地平片引起。

2.3 氟康唑

針對氟康唑說明書予以分析和研究，可發現氟康唑主要臨床不良反應為過敏，同時氟康唑與其他三唑類藥物聯合應用時，具有交叉過敏特征。有學者[4]分析了氟康唑發生不良反應的38例病例，不良反應發生的類型及主要臨床表現為過敏反應、心血管系統、神經系統反應。說明書中指出氟康唑發生白細胞減少的機率為罕見（≥1/10，000至≤1/1，000）。該患者轉入呼吸內科第5天使用氟康唑，且直至出院前一直未停用該藥，不能排除該藥導致的白細胞減少的可能性。

2.4 頭孢哌酮舒巴坦

常見的不良反應為胃腸道反應、皮膚反應和血液系統反應。其中說明書中指出曾報道有患者出現中性粒細胞輕微減少（0.4%，5/1131）。由于頭孢哌酮舒巴坦成分對人體維生素K具有抑制作用，維生素K合成受到抑制后，導致患者血液中血小板計數降低[5]、凝血功能不足[6]、白細胞數量驟減[7]等。據悉研究報道有一例因頭孢哌酮舒巴坦治療晚期腎功能衰竭而引起的中性粒細胞缺乏癥[8]。陳丹等[9]研究分析109 例頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉不良反應報告分析，其中血液系統損害有23例，其中白細胞減少的有4例，發生率為3.7%。莫一麗[10]研究的關于頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉不良反應，統計了發生血液系統不良反應的時間為用藥1～3 d后的發生率比用藥24 h內高。結合該患者自7月4日入院以來，一直接受頭孢哌酮舒巴坦治療，白細胞除了感染加重時的一過性升高外，其余時間都是呈進行性下降趨勢。當8月14日停用頭孢哌酮舒巴坦后，復查血象發現白細胞上升為9.12×109/L，處于正常范圍。根據時間相關性可判斷該患者白細胞下降的原因極可能與使用頭孢哌酮舒巴坦有關[11]。

該研究案例中的患者發生白細胞降低問題，其主要原因在于頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的損害，與此同時，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對患者皮膚及其附件、消化系統均會造成損害，嚴重時甚至導致患者全身發生損害。本病例患者年齡較大，因此其生理機能有所下降，各類藥物在體內新陳代謝速率較低，藥物消除時間長。加之患者病情嚴重，因此臨床用藥劑量較高，持續用藥時間長。與此同時，該案例患者伴有高血壓疾病，日常需服用苯磺酸氨氯地平控制其血壓，在患者感染過程中還聯用了氟康唑。兩種藥物都有導致白細胞減少的風險，與頭孢哌酮舒巴坦聯用，增加了發生白細胞減少的發生率[12]。必須針對患者給藥劑量予以嚴格控制，根據藥物適應證進行研究和分析，并對患者凝血酶原時間變化加以實時監測，防止患者發生白細胞降低問題，如患者已經發生白細胞計數減少，可在頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉基礎之上聯合應用維生素K，同時避免和致白細胞減少的其他藥物聯用。

綜上所述，臨床中如出現患者用藥后白細胞減少問題，應從白細胞減少的各種原因進行排查，結合患者前后使用的藥物和藥物之間的相互作用，藥物發生白細胞降低的發生率，停藥后的白細胞轉歸情況等多方面進行分析和總結。臨床中加強對用藥合理性的研究與分析，提高患者用藥安全性。

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（收稿日期：2019-01-09）