基于數據挖掘中藥治療性早熟的用藥規律研究

劉志偉 劉璐佳 景偉超

[摘要] 目的 挖掘中藥治療性早熟的組方用藥特點及規律，提取新的處方。 方法 檢索1979年1月1日～2018年10月1日中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺及維普中文科技期刊數據庫收錄的中藥治療性早熟的相關文獻，運用中醫傳承輔助平臺軟件分析數據，提取結果。 結果 本研究納入文獻104篇，共計包含處方124例，得出應用頻次較多的藥物從高到低依次為知母、黃柏、牡丹皮、茯苓、生地黃、白芍等，得到基于關聯規則的組方用藥模式，進一步提取潛在的組方特點，并通過演化得到3味藥的核心組合22個，用于新方聚類的核心組合10個，新處方5個。 結論 本研究分析了中藥治療性早熟的組方規律，并得出以補益肝腎、養陰清熱，兼益氣生津、行氣散結為主要治則的新處方，為臨床中藥治療本病提供依據，也為本病的新藥開發提供參考。

[關鍵詞] 中藥；性早熟；數據挖掘；用藥規律

[中圖分類號] R585 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2019）04（a）-0120-05

Analysis on medication rule of Chinese medicine in treating precocious puberty based on data mining technology

LIU Zhiwei1 LIU Lujia1 JING Weichao2 QU Wanying3 WANG Youpeng2

1.The Second Clinical Medical College， Heilongjiang University of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin 150040， China； 2.Department of Pediatrics， the Second Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin 150001， China； 3.Department of Pediatrics， the First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin 150040， China

[Abstract] Objective To dig out the characteristics and rules of Chinese medicine in treating precocious puberty， and extract new prescriptions. Methods Through retrieving CNKI， Wanfang Data Knowledge Service Platform， and VIP database on therapeutic precocious puberty of Chinese medicine from January 1， 1979 to October 1， 2018. And TCM inheritance support system was used to carry on the statistics analysis. Results Total 104 articles and 124 prescriptions were included in the reseach. It was concluded that the most frequently used drugs were Anemarrhena asphodeloides， Phellodendron amurense， Peony bark， Poria cocos， Rehmannia glutinosa and Paeonia lactiflora. Based on the association rules， the potential prescriptions have got. And then 22 core combinations of 3 flavors， 10 core combinations and 5 new prescriptions were explored from the database. Conclusion This study analyzes the prescription rule of Chinese medicine for treating precocious puberty， and obtains new prescriptions with the main principles of enrich liver and kidney， nourish yin and clear heat， boost qi and promote fluid and move qi and dissipate binds， which provides the basis for the clinical treatment of this disease by Chinese medicine， and also provides a reference for the development of new drugs for this disease.

[Key words] Traditional Chinese medicine； Precocious puberty； Data mining； Composition principles

性早熟是小兒常見的內分泌疾病之一，女孩在8歲之前、男孩在9歲之前出現性發育征象即為性早熟[1]。本病女孩發病率比男孩高8～9倍[2]。近年來性早熟總的發病率為1.25%～2.32%[3-4]，且隨著生活水平的提高，本病呈提前和上升趨勢[5]。有研究證實，不良的社會環境引起兒童心理變化，進一步導致如行為問題、焦慮和社交能力差的出現，且這些與性早熟的發病有關[6]。Schoelwer等[7]通過試驗推測，性早熟的兒童預計會成為被欺凌、受辱和社會孤立的受害者。而這些狀況可能導致更嚴重的身體和心理問題[8]。因此，性早熟作為嚴重影響兒童成長發育的疾病，成為近年臨床研究的熱點。因本病治療周期較長，考慮長期使用促性腺激素釋放激素類似物恐其副作用，因此運用中醫中藥治療本病報道逐漸增多。例如Lin等[9]通過對臺灣人口為基礎的研究，發現在納入的3495例性早熟患兒中有87.32%選擇接受中醫治療，其中絕大多數接受中草藥治療。基于中藥治療兒童性早熟經驗豐富、療效確切的特點，本研究運用中醫傳承輔助平臺軟件，通過深度挖掘中藥治療性早熟的組方用藥特點及規律，進一步提取新的處方，為臨床中藥治療本病提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

檢索1979年1月1日～2018年10月1日中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺及維普中文科技期刊數據庫收錄的中藥治療性早熟的相關期刊文獻。檢索主題詞，將“性早熟”與“中醫”“中藥”“中醫藥”“中西醫結合”組合進行全文檢索。

1.2 文獻納入標準

①中藥治療性早熟的中醫臨床研究類文獻，包括臨床觀察、名家經驗；②中醫藥為主要干預措施且明確說明處方藥物組成者。

1.3 文獻排除標準

①個案報道、動物實驗；②未明確說明中藥處方；③重復發表。

1.4 數據錄入

本研究根據納入及排除標準，最終篩選符合的處方124例。將數據錄入“中醫傳承輔助平臺（V2.5）”軟件中。錄入時中藥名稱統一參照國家標準《中華人民共和國藥典（2015年版）》[10]，規范化錄入。

1.5 數據分析

本研究數據分析通過“中醫傳承輔助平臺”完成，對納入處方數據進行用藥頻次分析、基于關聯規則的組方規律分析、基于熵聚類的方劑組方規律分析，通過網絡展示圖進一步說明。

2 結果

2.1 用藥頻次分析

本研究初步檢索文獻1113篇，經逐層篩選后，最終納入文獻104篇，共計包含處方124例，使用中藥133味。研究對中藥治療性早熟所使用處方的藥物頻數進行統計，將使用頻次在20以上的中藥從高到低進行排序，結果依次為知母、黃柏、牡丹皮、茯苓、生地黃、白芍等，見表1。

2.2 基于關聯規則的組方規律分析

設定支持度為25%，支持度個數為31，置信度為0.8，選擇組方規律中的用藥模式，將藥物組合頻次由高到低進行排序，結果顯示，出現頻次較高的是“知母，黃柏”“知母，牡丹皮”“黃柏，牡丹皮”“知母，黃柏，牡丹皮”等，見表2。在此基礎上進行規則分析，得出置信度在0.8以上的中藥治療性早熟用藥組合的關聯規則，見表3。

2.3 穴位組合規律的網絡展示

為直觀展示中藥治療性早熟使用中藥間的相互關系，根據本研究納入數據情況，將支持度分別設置為20%、25%、30%，置信度為0.8時，分別得到相對應的用藥組合規律網絡展示圖，見圖1～3。

2.4 基于熵聚類的方劑組方規律分析

2.4.1 基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析 結合本研究納入處方數量，設定相關度為8，懲罰度為4，得出聚類分析結果，查看“藥對系數”，提取關聯系數在0.4以上的藥對，見表4。

2.4.2 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合分析 以改進的互信息法的藥物間關聯度分析結果為基礎，基于復雜系統熵聚類演化出3味中藥的核心組合，見表5。

2.4.3 基于無監督熵層次聚類的新處方分析 在用藥核心組合分析的基礎上，運用無監督熵層次聚類算法，提取用于新方聚類的核心組合，見表6，進一步聚類后得到新的處方，見表7。為直觀展示新處方間藥物組合的關系，選擇“網絡展示”，得到新方聚類的組合藥物網絡展示圖，見圖4。

3 討論

查閱中醫古代文獻，雖無“性早熟”之病名，但在《褚記室》中就載有“平江蘇達卿女十二受孕者”，雖未闡明病因病機，但其表述的“天癸”早至，可作為對性早熟的早期認識。現代醫家對于本病的研究也逐漸增多[11]，且近年來多項研究證實，中醫中藥治療性早熟療效顯著[12-15]。基于現有研究基礎之上，本文旨在挖掘潛在的處方用藥依據，為臨床治療本病提供參考。現分析并總結如下：

3.1 用藥頻次分析

用藥頻次在50次以上的藥味分別是知母、黃柏、牡丹皮、茯苓、生地黃、白芍，其中，知母滋腎陰、瀉腎火，黃柏善瀉肝腎相火，牡丹皮善清透陰分伏熱，生地黃亦可養陰津而瀉伏熱，四味藥皆具有滋陰降火之效，這與性早熟的病因病機相吻合，即陰陽平衡失調，陰虛火旺，相火妄動，或肝郁化火，由此可見，眾醫家治療性早熟以滋陰降火、疏肝瀉火為治則。此外，茯苓寧心、安神，白芍養血斂陰、平抑肝陽，分析其原因可能是針對醫家考慮兒童因性格等原因導致肝失調達，肝經郁滯，日久化火，使得“天癸”早至，加之國內有研究證實[16-17]，性早熟兒童抑郁情緒比例顯著高于正常的健康兒童。國外亦有文獻報道[18]，月經初潮早的女孩比同齡女孩在青春期早期的抑郁癥狀水平高，因此，疏肝解郁、養血安神之藥在治療性早熟的過程中亦為重點。

3.2 基于關聯規則的組方規律分析

基于關聯規則對納入的處方進行分析，用藥模式中使用頻次較多的組合分析其規律，發現中藥治療性早熟的核心藥對都是歸屬于腎經間的藥物相配伍。因本病的病位主要在腎，因此，選用歸屬于腎經的藥物進行配伍，以調節腎的陰陽平衡，從根本上治療本病。

在此基礎上進一步分析中藥治療性早熟用藥組合間的關聯規則，置信度越接近 1，箭頭前后兩組藥物同時出現的頻率越大，由此可見黃柏、生地黃、知母組合同時出現并使用的頻率最高。對于本病醫家多認為其屬本虛標實之證，即由腎陰虛、相火旺所致，故以采用滋陰降火之法居多，從黃柏、生地黃→知母的置信度最高也可印證。

3.3 基于熵聚類的方劑組方規律分析

基于改進的互信息法，對藥物間關聯度結果進行分析，關聯系數較高的藥對間組合，除滋陰瀉火、疏肝解郁的中藥外，還出現了益氣健脾藥如白術，破血行血藥如三棱，還有最降痰氣、善開郁結的浙貝母，燥濕化痰的半夏等。此外，基于復雜系統熵聚類提取的核心組合中，除滋陰降火、疏肝解郁的配伍外，出現了軟堅散結、行氣散瘀、滋補肝腎、涼血除蒸等功用的組合，這些都提示臨床用藥應結合患兒的體質、發病原因及現狀，拓寬治療思路。

此外，基于無監督熵層次聚類的分析方法，得出中藥治療性早熟新處方的核心組合，并進一步得到5個治療本病的新處方。從新處方的藥物組成上分析，治法以補益肝腎、養陰清熱，兼益氣生津、行氣散結為主。有學者認為，腎陰虧損，精血不足，陰不制陽，致使相火妄動，則“天癸”早至而為病。然亦有醫家認為脾虛痰結也是主要病機[19-21]。由此可見，新的處方雖看似平常，并無特殊治法或用藥，但卻緊抓本病病機，且組方結構合理。

綜上所述，本研究通過挖掘中藥治療性早熟的用藥特點及規律，基于關聯規則的分析、改進的互信息法、復雜系統熵聚類、無監督熵層次聚類等多種數據挖掘方法，提取了中藥治療性早熟以補益肝腎、養陰清熱，兼益氣生津、行氣散結為主要治則的新處方，為臨床提供新的處方參考，望能更好地服務于臨床實踐。

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（收稿日期：2018-11-13 本文編輯：張瑜杰）