氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性冠脈綜合征療效與安全性的Meta分析

梁道博 姚卜飛 夏雙燕

摘要：目的? 系統(tǒng)評(píng)價(jià)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性冠脈綜合征的療效。方法? 計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫Embase、Pubmed、The Cochrane Library以及中文數(shù)據(jù)庫CBM、CNKI和WanFang Data，搜集有關(guān)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性冠脈綜合征的相關(guān)臨床研究，且研究必須為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。檢索時(shí)限從2008年1月～2019年1月。由三位評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)價(jià)納入的各項(xiàng)臨床研究之間的偏移風(fēng)險(xiǎn)[Tau2=0.00;Chi2=3.35;df=10（P=0.97）;I2=0]后，運(yùn)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果? 最終納入11項(xiàng)臨床研究，包括2518名患者。Meta分析結(jié)果顯示：與單用阿司匹林相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林能明顯提高治療的有效率[OR=3.12，95%CI（2.20，4.42），P<0.00001]，其中部分研究報(bào)道了氯吡格雷聯(lián)合 阿司匹林治療急性冠脈綜合征的同時(shí)，肌鈣蛋白的含量出現(xiàn)了降低[OR=4.94，95%CI（1.77，13.79），P=0.002];對(duì)報(bào)道中的不良反應(yīng)（包括心血管事件的發(fā)生、血小板的降低、出血等）進(jìn)行分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林能提高對(duì)患有急性冠脈綜合征的患者的療效，并且可能不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。由于受納入的臨床研究質(zhì)量的限制，上述結(jié)論還需通過更多的質(zhì)量更高的研究予以驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞：急性冠脈綜合征;氯吡格雷;阿司匹林;Meta分析

中圖分類號(hào)：R541.4? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.11.021

文章編號(hào)：1006-1959（2019）11-0076-05

Abstract：Objective? To evaluate the efficacy of clopidogrel combined with aspirin in the treatment of acute coronary syndrome.Methods? We searched the English database Embase， Pubmed， The Cochrane Library and Chinese database CBM， CNKI and WanFang Data， collect relevant clinical studies related to clopidogrel plus aspirin treatment of acute coronary syndrome， and studies must be randomized controlled trials （RCT）. The search time limit is from January 2008 to January 2019. Three reviewers independently screened the literature， extracted the data， and evaluated the risk of migration between the included clinical studies [Tau2=0.00; Chi2=3.35; df=10 （P=0.97）; I2=0] Meta analysis was performed using RevMan 5.3 software.Results? Finally，11 clinical studies were included， including 2，518 patients. Meta-analysis showed that clopidogrel combined with aspirin significantly improved the efficacy of treatment compared with aspirin alone [OR=3.12， 95% CI （2.20， 4.42），P<0.00001]， some of which reported chloropyrryl While germination combined with aspirin in the treatment of acute coronary syndrome， troponin content was reduced [OR=4.94， 95% CI （1.77， 13.79），P=0.002]; adverse reactions reported （including cardiovascular events） The occurrence， thrombocytopenia， hemorrhage， etc. were analyzed，the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion? Clopidogrel combined with aspirin can improve the efficacy of patients with acute coronary syndrome and may not increase the incidence of adverse reactions. Due to the limitations of the quality of the included clinical studies， the above conclusions need to be verified by more quality studies.

Key words：Acute coronary syndrome;Clopidogrel;Aspirin;Meta-analysis

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）主要是由于心肌缺血引起的一組臨床綜合征。其中冠脈血管內(nèi)形成的粥樣硬化斑塊破裂或被侵襲后進(jìn)一步造成的不完全性或完全性閉塞性血栓被認(rèn)為是大多數(shù)ACS的主要病理基礎(chǔ)，具有較高的發(fā)病率、致殘率和致死率，臨床見于急性ST段抬高性心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛（UA）。作為一種嚴(yán)重的心血管疾病，患者常表現(xiàn)為發(fā)作性的胸骨后疼痛、胸悶等癥狀，可導(dǎo)致心律失常、心力衰竭、甚至猝死，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量以及壽命。如若及時(shí)采取恰當(dāng)?shù)闹委煷胧?，則可大大降低病死率，并減少并發(fā)癥，改善患者的預(yù)后。血小板在ACS發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用，阿司匹林是臨床上常用的抗血小板藥物，通過抑制血小板的前列腺素環(huán)氧酶來抑制血小板代謝，降低血小板的聚集。臨床實(shí)踐表明，單獨(dú)使用阿司匹林的臨床療效不顯著且不良反應(yīng)發(fā)生率較高。氯吡格雷是噻氯匹定的衍生物，可選擇性地二磷酸腺苷（ADP）介導(dǎo)的血小板活化，主要用于防治動(dòng)脈血栓栓塞性疾病，尤其適用于不宜使用阿司匹林等其他抗血小板藥物治療的患者。阿司匹林、氯吡格雷通過不同途徑抑制血小板的聚集。目前將兩者聯(lián)合，用于治療ACS的臨床研究越來越多。主要目的是減少兩者用藥量，降低單用兩種藥產(chǎn)生不良反應(yīng)的幾率。但目前尚沒有文章對(duì)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷聯(lián)用于ACS的療效進(jìn)行綜合評(píng)定。本研究旨在運(yùn)用Meta分析的方法，評(píng)價(jià)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療ACS的療效和安全性。

1資料與方法

1.1檢索策略? 運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)，以計(jì)算機(jī)為媒介，檢索英文數(shù)據(jù)庫Embase、Pubmed、The Cochrane Library以及中文數(shù)據(jù)庫CBM、CNKI和WanFang Data，搜集有關(guān)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性冠脈綜合征的相關(guān)臨床研究。檢索時(shí)限從2008年1月～2019年1月。英文檢索詞有：“Acute coronary syndrome”“Clopidogrel”“Aspirin”以及相關(guān)派生檢索詞;中文檢索詞有：“急性冠脈綜合征”“氯吡格雷”“阿司匹林”。

1.2納入與排除的標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)? ①納入研究類型：臨床研究并且研究方法為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT）;②研究對(duì)象：經(jīng)過臨床診斷確診為急性冠脈綜合征且研究?jī)?nèi)容不具體到急性冠脈綜合征的特一類型;③干預(yù)措施：對(duì)照組（control）在臨床常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用阿司匹林;實(shí)驗(yàn)組（experimental）在對(duì)照組治療用藥基礎(chǔ)上加用氯吡格雷;④評(píng)價(jià)指標(biāo)：兩組治療有效率（即臨床療效，其評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為心絞痛臨床癥狀和體征消失，或心絞痛發(fā)作頻數(shù)較治療前減少超過80%，為顯效;治療后心絞痛臨床癥狀和體征有所減輕，心絞痛發(fā)作頻數(shù)較治療前減少50%～80%，為有效;治療后心絞痛癥狀和體征沒有改善，心絞痛發(fā)作頻數(shù)較治療前減少小于50%，為無效。此處顯效和有效均看作有效，作為一種變量）;肌鈣蛋白出現(xiàn)下降量表;不良反應(yīng)量表（不良反應(yīng)包括心血管事件發(fā)生，血小板減少或者出血等）。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)? ①研究方法中分組沒有運(yùn)用隨機(jī)分組或沒有說明運(yùn)用隨機(jī)方法;②研究對(duì)象無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)或者診斷標(biāo)準(zhǔn)只局限于急性冠脈綜合征診斷中的其中之一;③常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用其他治療的;④用藥不是本題兩藥之間聯(lián)用或聯(lián)用了其他藥物;⑤論文重復(fù)發(fā)表導(dǎo)致數(shù)據(jù)重復(fù);⑥實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)缺失或有誤。

1.3文獻(xiàn)篩選? 從課題確定到論文篩選，再到對(duì)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，再次篩選，均是由3名評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成，并交叉核對(duì)，確認(rèn)無分歧后，將研究資料和數(shù)據(jù)進(jìn)行整合。資料和數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容包括納入研究的基本信息，具體數(shù)據(jù)，偏倚評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素等。納入臨床研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，采用Cochrane手冊(cè)針對(duì)臨床研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)[6]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析? 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。整體采用M-H統(tǒng)計(jì)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)納入的計(jì)數(shù)資料，采用相對(duì)危險(xiǎn)度比值比（OR值）和95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)。對(duì)于納入的各項(xiàng)臨床研究結(jié)果的異質(zhì)性采用Z檢驗(yàn)。當(dāng)各研究之間的異質(zhì)性壓低至可忽略時(shí)（P>0.10，I2≤25%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（采用隨機(jī)效應(yīng)模型一方面可以更好地反應(yīng)異質(zhì)性，一方面不會(huì)影響分析結(jié)果）。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索的結(jié)果? 初檢共獲得171篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中包括中文文獻(xiàn)39篇，英文文獻(xiàn)132篇。通過題目再篩-重復(fù)文獻(xiàn)篩選-摘要篩選-正文篩選，共篩選出中文文獻(xiàn)11篇，英文文獻(xiàn)0篇，包含2518名患者。

2.2納入研究的基本特征? ①納入最近10年的臨床研究，報(bào)道最新的臨床數(shù)據(jù)分析結(jié)果;②年齡跨度大，具有較好的代表性;③大部分研究患者符合ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且未經(jīng)過皮冠脈介入術(shù)治療等條件;④干預(yù)措施報(bào)道準(zhǔn)確，符合臨床用藥規(guī)范，對(duì)指導(dǎo)臨床有較好的代表性;⑤觀察周期均在4周以上，可以較好的反應(yīng)藥效以及統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)的發(fā)生情況，見表1。

2.3納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估結(jié)果? 由于論文內(nèi)容敘述簡(jiǎn)短，數(shù)據(jù)描述不全，無法查找各項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)具體全面的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，故本次Meta分析存在偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。但從各項(xiàng)論文報(bào)道的數(shù)據(jù)層次上，整合后的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低[Tau2=0.00;Chi2=3.35;df=10（P=0.97）;I2=0]，Meta分析結(jié)果較為可信，見表2。

2.4 Meta分析的結(jié)果

2.4.1臨床療效? 共納入11項(xiàng)研究[7-17]，隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組治療的臨床有效率[OR=3.12，95%CI（2.20，4.42）]高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見圖1。

2.4.2肌鈣蛋白出現(xiàn)下降? 共納入3項(xiàng)研究[13，14，15]，隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組有效的減低了患者體內(nèi)肌鈣蛋白含量[OR=4.94，95%CI（1.77，13.79）]，并且降低效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見圖2。

2.4.3不良反應(yīng)發(fā)生率? 共納入6項(xiàng)研究[7，8，10-13]，隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見圖3。

3討論

本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的原理，評(píng)價(jià)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性冠脈綜合征的療效與安全性。全面檢索從2008年1月～2019年1月國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)本題的相關(guān)文獻(xiàn)，嚴(yán)格按照所指定的文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過逐層篩選，將最終篩選確定的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，與單用阿司匹林相比，氯吡格雷聯(lián)用阿司匹林能明顯提高治療急性冠脈綜合征的有效率，并降低患者體內(nèi)肌鈣蛋白的含量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在對(duì)不良反應(yīng)的分析中，對(duì)于心血管事件的發(fā)生率、凝血功能障礙、出血等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的給藥方式在特定劑量下，不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率;由于存在個(gè)體差異，病情的嚴(yán)重程度亦不相同，且數(shù)據(jù)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無法斷定會(huì)減少或增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

本研究納入的11篇臨床研究文獻(xiàn)均采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且兩組在病種、年齡、性別、家族史、生長(zhǎng)環(huán)境等外界因素比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。但是文獻(xiàn)質(zhì)量總體偏低，納入的研究分別在隨機(jī)方法是否清楚、是否使用盲法、分配是否隱藏、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整性、是否存在選擇性的報(bào)告試驗(yàn)研究結(jié)果以及其他偏倚控制等方面均未得到闡述，這些都有可能會(huì)影響后期對(duì)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，影響合并后對(duì)臨床療效和安全性的評(píng)價(jià)結(jié)果?；诩{入的標(biāo)準(zhǔn)的限制，所納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，英文文獻(xiàn)無可靠文獻(xiàn)，因此缺乏部分國外用藥的臨床試驗(yàn)，故本文在研究人群和地域上受到限制，無法廣泛適用。缺失的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，有可能降低合并結(jié)果的可信度。

綜上所述，與單用阿司匹林相比，氯吡格雷聯(lián)用阿司匹林能有效的治療急性冠脈綜合征，且不良反應(yīng)沒有明顯的差異，這對(duì)臨床醫(yī)師優(yōu)化對(duì)患有急性冠脈綜合征的患者的治療方案具有一定的指導(dǎo)意義。受到納入研究質(zhì)量的影響，上述結(jié)論需進(jìn)一步開展大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)行驗(yàn)證。

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收稿日期：2019-3-4;修回日期：2019-3-25

編輯/肖婷婷