中醫藥治療風濕病的多中心隨機對照試驗研究概況

黃巧麗 易國祥 吳斌

【摘要】目的：評價中醫藥治療風濕病的多中心隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）的文獻質量，為臨床研究提供參考。方法：檢索PubMed、CochraneLibrary、維普（VIP）、中國知網（CNKI）、萬方（WanFang）等數據庫的多中心RCT研究，采用Cochrane偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評價。結果：共納入RCT文獻37篇，包含類風濕關節炎16篇、骨關節炎8篇、痛風4篇、強直性脊柱炎2篇、原發性干燥綜合征3篇、風濕性關節炎2篇、系統性紅斑狼瘡1篇、纖維肌痛綜合征1篇;質量評價發現偏倚風險主要集中于隨機序列的產生、分配隱藏、受試者與研究者盲法，結局評價盲法方面。結論：目前中醫風濕病的多中心RCT研究除試驗設計不足外，存在缺少中醫療效評價標準、統計分析不夠系統等問題。文章系統綜述了中醫風濕病的多中心RCT研究，發現嚴謹的試驗設計是獲得高質量循證依據的關鍵，并展望通過大數據來提高多中心RCT的研究質量。

【關鍵詞】風濕病;中醫;隨機對照試驗;文獻質量

【中圖分類號】R593.2【文獻標志碼】A【文章編號】1007-8517（2019）8-0061-07

g，andthequalityofliteraturewasevaluatedbyCochranebiasriskassessmenttool.Results37articleswereincluded，including16rheumatoidarthritis，8osteoarthritis，4gout，2ankylosingspondylitis，3Sjogrensyndrome，2rheumarthritis，1systemiclupuserythematosus，1fibromyalgiasyndrome.Thequalityevaluationfoundthattheriskofbiaswasmainlyfocusedonrandomsequencesgeneration，allocationconcealment，blindingofparticipantsandpersonnelandblindingofoutcomesassessment.ConclusionAtpresent，inadditiontotheinsufficientexperimentaldesign，therearesomeproblemssuchaslackofevaluationstandardofTCMcurativeeffectandinsufficientstatisticalanalysisinthestudyofmulti-centerRCTofrheumatisminTCM.Inthispaper，theMulti-centerRCTresearchofRheumatisminTCMissystematicallyreviewed，anditisfoundthatrigorousexperimentaldesignisthekeytoobtainhighqualityevidence-basedbasis，andlookforwardtoimprovingtheresearchqualityofmulti-centerRCTthroughbigdata.

Keywords：Rheumatism;TraditionalChineseMedicine;RandomizedControlledtrial;LiteratureQuality

風濕病屬于中醫痹證范疇，中醫藥治療風濕病積累了豐富的臨床經驗，然而循證依據欠缺。隨機對照試驗研究屬于高級別循證依據，而多中心RCT的結論更具有毋庸置疑的價值。研究通過收集中醫藥治療風濕病的多中心RCT，進行文獻質量分析，旨在為進一步開展的臨床研究提供參考。

1資料與方法

1.1檢索策略計算機系統檢索PubMed、CochraneLibrary、維普全文數據庫（VIP）、中國知網數據庫（CNKI）、萬方數據知識服務系統（WanFang）等數據庫，檢索年限設定為建庫至2018年5月。檢索的關鍵詞、主題詞包括中文檢索詞：（風濕病臨床診療指南中的23種疾病）AND（中醫）AND（隨機對照）;英文檢索詞：（rheumatoidarthritis、osteoarthritis，etal）AND（traditionalChinesemedicine）AND（randomizedcontrolledtrial）。

1.2篩選流程將檢索到的文獻導入到文獻管理軟件，通過對文獻標題、摘要的閱讀，排除重復、單中心研究文獻。

1.3質量評價采用Cochrane偏倚風險評估工具進行文獻質量評估，評價標準包括：隨機序列生成（選擇性偏倚）、分配隱藏（選擇性偏倚）、受試者和研究者盲法（執行偏倚）、結局評價盲法（測量偏倚）、結局資料完整性（隨訪偏倚）、選擇性報告（報告偏倚）、其他偏倚。每個評價標準采用“High”（“高風險”）、“Unclear”（“不確定風險”）、“Low”（“低風險”）進行質量評價，制作偏倚風險評估圖。

2結果

2.1納入文獻概況截止2018年5月，經過篩選共納入文獻37篇，中文文獻36篇[1-4，6-37]，英文文獻1篇[5]。其中類風濕關節炎相關研究16篇[1-16]，骨關節炎8篇[17-24]，痛風4篇[25-28]，強直性脊柱炎2篇[29-30]，原發性干燥綜合征3篇[31-33]，風濕性關節炎2篇[34-35]，系統性紅斑狼瘡1篇[36]，纖維肌痛綜合征1篇[37]。發表年限集中于2005年至2017年之間。如圖1所示。

2.2偏倚風險評估根據偏倚風險評估準則，對納入研究的37篇文獻進行方法學質量評價，發現偏倚風險主要集中于隨機序列的產生、分配隱藏、受試者與研究者盲法，結局評價盲法，如圖2所示。關于隨機序列的產生，19篇[1-3，11，13，14，19-22，26-28，30，32-34，36-37]文獻采用軟件生成數字法，2篇[23-24]文獻采用隨機數字表法，均被評為低風險，其余均為不確定風險。關于分配的隱藏，6篇[21，25，28，30，36-37]文獻描述了分配隱藏方法，被評為低風險，其余均為不確定風險。關于受試者和研究者的盲法，16篇[5，7，9，12，13，15，21，22，26-28，30-31，35-36]文獻采用雙盲，被評為低風險，2篇[8，37]文獻采用單盲，1篇[23]文獻提及盲法，但未描述具體盲法，其余文獻未提及盲法，均被評為不確定風險。關于結局評價盲法，4篇[2，3，16，31]文獻對結局評價者采用盲法，被評為低風險，其余均為不確定風險。關于不完整結局報告，34篇文獻提及不良反應及脫落，被評為低風險，其余均為不確定風險。關于選擇性報告偏倚，由于無法獲得所有文章預先申明的觀察指標，故均為不確定風險。關于其他來源的風險，29篇[1，3，5-7，9-14，16，18，20-28，31-37]文獻提及基線可比，被評為低風險，其余均為不確定風險。文獻偏倚風險圖如圖2所示。

2.3具體疾病

2.3.1類風濕關節炎檢索到類風濕關節炎多中心RCT16篇（見表1）。中藥內服研究包括三方面，首先是中醫藥的對比研究。如白人驍[6]等發現痹祺膠囊組總有效率優于正清風痛寧片組，在改善休息痛、晨僵等癥狀上的優勢尤為明顯。其次是中西醫對比研究。Liu等[5]進行了新風膠囊與來氟米特的對比研究，結果在改善DAS28、ESR、CRP、RF、焦慮抑郁量表和健康狀況評估問卷方面兩組療效相當。何羿婷[3]對雷公藤多甙+益腎蠲痹丸+中藥顆粒劑組與扶他林+甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶組進行比較，結果治療24周后兩組ACR20、證候積分改善相似，而X線改善率中醫組優于西醫組，表明中醫藥對延緩類風濕關節炎的骨質破壞具有一定優勢。最后是中西醫結合的對比研究。如姜泉等[1]對清熱活血方湯劑與清熱活血方湯劑聯合甲氨蝶呤進行對照研究，發現中藥組治療12周時療效弱于聯用組，但治療24周后兩組療效相當，且中藥組不良事件發生率低于聯用組，故建議在治療早期聯合應用中藥與甲氨蝶呤，以盡早改善病情。另外對中醫外治法也進行了研究，如寇秋愛等[14]將消炎止痛膏與安慰劑進行對照研究，發現消炎止痛膏治療后疼痛與證候積分改善顯著優于安慰劑。

2.3.2骨關節炎骨關節炎多中心RCT有8篇報道（見表2），在中醫藥之間的對比研究方面，王伯公等[17]發現痹祺膠囊在改善總有效率、證候積分方面作用優于藤黃膠囊。在中西藥間比較方面，馬驍等[18]發現使用補腎中藥湯劑治療后證候積分改善優于鹽酸氨基葡萄糖膠囊，骨性關節炎WOMAC評分改善兩者相當。又如高煥煥[19]也發現中藥骨痹合劑對JOA評分、WOMAC評分、疼痛與運動改善優于氨糖。在中西醫聯合治療方面，倪爽爽等[21]發現復方雪蓮膠囊與葡立膠囊聯用后對疼痛、證候積分及功能改善優于單用葡立膠囊。也有研究者對中醫外治法進行研究，如王文岳等[22]發現芍藥消增貼治療后總有效率、Lequesne功能指數、VAS疼痛評分改善均優于安慰劑。

2.3.3痛風有4篇痛風多中心RCT研究報道（見表3），4篇研究均對中藥與安慰劑進行雙盲對照，如莊繼川[25]發現痛風膠囊使用后較安慰劑可顯著改善VAS評分、證候積分。謝志軍等[26]發現痛風間歇期使用中藥湯劑可降尿酸，并且可降低關節腫痛的復發次數。

2.3.4強直性脊柱炎強直性脊柱炎多中心RCT研究共檢索到2篇[29-30]（見表4）。2項研究均將中藥湯劑與柳氮磺吡啶進行對照，如馮興華等[29]發現補腎強脊湯或清熱強脊湯使用后，ASA20、證候積分、BASDAI、BASFI以及疼痛改善優于柳氮磺吡啶組;金笛兒等[30]發現補腎強督祛寒湯或補腎強督清化湯治療后，ASA50/70、BASDAI50、臨床觀察指標（整體評分、脊柱疼痛評分、功能指數、脊柱炎癥指數、中醫證候評分）、體征（枕墻距、指地距、頜柄距、胸廓活動度、Schober試驗、脊柱活動度）改善均優于柳氮磺吡啶組。

2.3.5原發性干燥綜合征原發性干燥綜合征有3篇多中心RCT（見表5），2篇研究將生津潤燥顆粒與安慰劑進行對比，袁濤[31]發現生津潤燥顆粒可顯著改善證候積分、患者自評積分以及含糖試驗結果;錢先等[32]發現生津潤燥顆粒能顯著改善Schirmer試驗結果和患者自評積分;王琬茹[33]對補腎清熱育陰湯劑與羥氯喹進行對照研究，發現中藥組患者自評積分、中醫證候積分、ESR、ESSDAI改善優于羥氯喹，CRP、免疫球蛋白改善兩組無統計學差異。

2.3.6風濕性關節炎檢索到風濕性關節炎多中心RCT2篇（見表6），如王海燕等[34]將雪山金羅漢止痛涂膜劑與布洛芬搽劑進行對比，發現雪山金羅漢止痛涂膜劑使用后總有效率、中醫證候積分改善優于布洛芬搽劑;如黨曉偉等[35]使用腰痛寧膠囊內服與傷濕袪痛膏外貼進行對比研究，結果發現腰痛寧膠囊治療后總有效率、證候積分、疼痛改善非劣效于傷濕袪痛膏，結論提示兩組藥物療效與安全性相當。

2.3.7其他風濕病檢索到其他風濕病多中心RCT2篇（見表7），其中系統性紅斑狼瘡相關研究1篇，何兆春[36]發現在基礎治療*的同時，使用中醫湯劑能減少不良事件發生率并降低不良事件嚴重程度。另有纖維肌痛綜合征研究1篇，蔣振亞等[37]發現針灸拔罐療法聯合阿米替林治療后患者麥吉爾疼痛量表、壓痛點數、漢密爾頓抑郁量改善及總有效率均優于針罐或阿米替林單用組，且聯用組起效時間更快。

3問題與展望

中醫風濕病的多中心臨床研究取得了可喜的成績，但也存在諸多不足。首先，試驗設計上的欠缺，大多數文獻未對隨機序列的產生及分配隱藏方案進行描述，未能體現其真正的試驗實施情況，導致本文的質量評價不高。又如盲法應用過少，中藥湯劑難以制作模擬劑，不利于實施雙盲，但可使用中藥顆粒劑來進行試驗，同時針對由于種種原因不能實施雙盲的研究，也應對評價者設盲，以此降低研究結論的觀察偏倚;其次，缺乏中醫療效評價指標，納入的37篇文獻中，17篇文獻未對中醫證候積分進行結局評價，無法展示出中醫特色與優勢，未來應加強中醫的療效評估體系研究。最后，統計分析不夠系統，本文納入的均為多中心RCT研究，但僅有2篇[3，18]文獻對不同中心間的研究結果進行了比較。通過對各中心研究結果的統計分析，有利于評價各中心試驗結果的同質性，提高多中心研究結論的信度。

本文一方面綜述了中醫風濕病的多中心RCT研究概況，發現這些RCT研究還存在一些瑕疵，可為今后研究提供參考，另一方面，雖然RCT研究是評估臨床干預措施效果的標桿，但RCT的研究設計要求過于嚴格，需要花費大量的時間、人力與物力。隨著大數據時代的到來，未來可通過建立研究數據共享平臺，促使臨床研究打破空間地理的束縛，實現更廣泛的多中心研究，獲得更多病種、更多中心、更大樣本量的研究成果[38]，為臨床提供更高質量的循證依據。

參考文獻

[1]姜泉，曹煒，唐曉頗，等.清熱活血方藥治療類風濕關節炎的隨機多中心平行對照臨床研究[C].中華中醫藥學會風濕病分會2011年第十五屆學術年會論文集[A].北京：中華中醫藥學會，2011：51-55.

[2]何曉紅.類風濕關節炎中醫治療方案的安全性研究[D].廣州：廣州中醫藥大學，2005.

[3]何羿婷.類風濕關節炎治療方案研究[D].廣州：廣州中醫藥大學，2005.

[4]查青林，林色奇，何羿婷，等.從舌象的動態變化看中、西藥作用之差異[J].江西中醫藥，2005，36（266）：28-30.

[5]LiuJian，WangYuan，HuangChuanbing，etal.EfficacyandsafetyofXinfengcapsuleinpatientswithrheumatoidarthritis：amulti-centerparallel-groupdouble-blindrandomizedcontrolledtrial[J].JournalofTraditionalChineseMedicine，2015，35（5）：487-498.

[6]白人驍.痹祺膠囊治療類風濕關節炎臨床療效評價研究[C].全國第七屆中西醫結合風濕病學術會議論文集[A].北京：中國中西醫結合學會，2008：28-30.

[7]鄭新春，楊德才，彭江云，等.薏芎除濕膠囊治療類風濕關節炎療效觀察[J].湖北中醫雜志，2013，35（9）：8-10.

[8]葉飛，楊洪彬，徐永旭.獨一味膠囊治療類風濕性關節炎69例的臨床研究[J].世界中醫藥，2007，2（6）：339-340.

[9]鄭新春，楊德才.痹痛舒膠囊治療類風濕關節炎療效觀察[J].湖北中醫雜志，2013，35（10）：13-14.

[10]林昌松，楊岫巖，戴冽，等.昆仙膠囊治療類風濕關節炎多中心臨床研究[J].中國中西醫結合雜志，2011，31（6）：769-773.

[11]康信忠，王康惠，吳啟富，等.尪痹片治療類風濕關節炎的臨床研究[J].中國中醫風濕病學雜志，2009，12（3，4）：233-236，240.

[12]公保吉.地烏風濕安膠囊用于類風濕性關節炎Ⅲ期臨床研究[J].內蒙古中醫藥，2017，6（11）：18-19.

[13]辛措吉，公保吉，索南才旦.清風痛膠囊治療類風濕性關節炎Ⅱ期臨床研究[J].青海醫藥雜志，2011，41（4）：63-64.

[14]寇秋愛，李亮，要金元，等.消炎止痛膏治療類風濕關節炎關節疼痛的臨床觀察[J].中國中西醫結合雜志，2013，33（10）：1320-1322.

[15]照日格圖，伍鏑，古潔乃特，等.寒濕透骨散治療寒濕痹阻證類風濕關節炎隨機對照多中心臨床研究[J].中國現代醫學雜志，2009，19（18）：2828-2830.

[16]胡玲，郝峰，鐘峰，等.艾灸治療類風濕關節炎的多中心隨機對照臨床研究[J].環球中醫藥，2011，4（6）：401-405.

[17]王柏公，王麗萍，白人驍.痹祺膠囊治療膝骨性關節炎的多中心隨機對照臨床試驗[J].中華中醫藥雜志，2017，32（8）：3840-3843.

[18]馬驍，楊舒，閻小萍，等.基于“腎虛”的膝骨關節炎“寒熱為綱”辨治臨床研究[J].中華中醫藥雜志，2015，30（12）：4264-4267.

[19]高煥煥.骨痹合劑對不同體質下膝骨關節炎患者疼痛及其運動功能療效觀察[D].昆明：云南中醫藥大學，2017.

[20]韋佳佳.骨痹合劑治療膝骨關節炎及其瘀血體質患者的臨床觀察[D].昆明：云南中醫藥大學，2017.

[21]倪爽爽，陳英，姜泉.復方雪蓮膠囊和葡立膠囊治療膝骨關節炎（寒濕痹阻證）的臨床對比研究[J].新疆中醫藥，2016，34（4）：6-8.

[22]王文岳，謝利民，張躍，等.芍靈消增貼治療骨性關節炎（肝腎不足、瘀血阻絡證）的療效及安全性評價[J].中國中醫骨傷科雜志，2013，21（6）：21-24.

[23]元七骨痛酊臨床研究協作組.元七骨痛酊治療膝骨關節炎（筋脈瘀滯證）多中心隨機對照臨床試驗[J].亞太傳統醫藥，2017，13（16）：139-143.

[24]顧崢嶸，程少丹，徐菁，等.維藥阿薩潤霜治療膝骨關節炎的多中心隨機對照臨床試驗[J].風濕病與關節炎，2015，4（7）：15-17，77.

[25]莊繼川.痛風膠囊治療急性痛風性關節炎（濕熱蘊結證）的療效與安全性的臨床試驗[D].福建：福建中醫藥大學.2017.

[26]謝志軍.痛風間歇期中醫治療方案的多中心臨床評價[C].第三屆江浙滬中西醫結合高峰論壇論文匯編[A].浙江省中西醫結合學會、江蘇省中西醫結合學會、上海市中西醫結合學會、浙江省科學技術協會，2011：5.

[27]李志煒.痛風內服外敷方對急性痛風性關節炎的臨床與IL-lβ、XOD相關研究[D].廣州：廣州中醫藥大學，2011.

[28]蔡駿逸.內清外透法對濕熱痹阻型急性痛風性關節炎的止痛抗炎效應及作用機制研究[D].廣州：廣州中醫藥大學，2012.

[29]馮興華，姜泉，劉宏瀟，等.中醫辨證治療強直性脊柱炎的臨床療效評價[J].中國中西醫結合雜志，2013，33（10）：1309-1314.

[30]金笛兒，張楠，張英澤，等.補腎強督法治療強直性脊柱炎184例多中心雙盲隨機對照臨床研究[J].中醫雜志，2016，57（23）：2011-2016.

[31]袁濤.生津潤燥養血法治療原發性干燥綜合征提高生活質量的臨床觀察[D].南京：南京中醫藥大學，2013.

[32]錢先，胡偉，郭峰，等.生津潤燥養血顆粒治療干燥綜合征的臨床研究[J].中華中醫藥雜志，2014，29（11）：3663-3666.

[33]王琬茹.補腎育陰清熱法治療燥痹（原發性干燥綜合征）的臨床研究[D].北京：北京中醫藥大學，2015.

[34]王海燕，張磊，張亞芳，等.雪山金羅漢止痛涂膜劑治療風濕性關節炎瘀血痹阻證66例臨床觀察[J].天津中醫藥，2014，3（13）：151-153.

[35]黨曉偉，宋躍進，郭金甲，等.腰痛寧膠囊治療慢性風濕性關節炎（寒濕瘀阻證）多中心臨床研究[J].中成藥，2016，38（3）：510-514.

[36]何兆春.解毒祛瘀滋腎法治療系統性紅斑狼瘡的安全性研究[D].杭州：浙江中醫藥大學，2010.

[37]蔣振亞，李常度，邱玲，等.針罐藥結合治療纖維肌痛綜合征：多中心隨機對照研究[J].中國針灸，2010，30（4）：265-269.

[38]閻小妍，董沖亞，姚晨.大數據時代的循證醫學研究[J].中國循證醫學雜志，2017，17（3）：249-254.

（收稿日期：2019-02-12編輯：陶希睿）