中藥治療肝纖維化研究進展

楊鐵戈 梁爽 周波

【摘要】肝纖維化是各種肝病向肝硬化發展的階段之一，抗肝纖維化是近年來肝病研究的熱點領域。西藥治療肝纖維化有一定的局限性，中藥因為其獨特的作用機制在抗肝纖維化方面，具有一定的優勢。文章就單味中藥、中藥提取物、復方制劑及經方等治療肝纖維化做一綜述。

【關鍵詞】肝纖維化;治療;中藥

【中圖分類號】R575.2【文獻標志碼】A【文章編號】1007-8517（2019）8-0068-04

肝纖維化是各種致病因子導致肝內結締組織非正常增生的一種病理生理過程[1]。在中醫“黃疸”、“脅痛”、“臌脹”、“肝積”等疾病中均可見肝纖維化的過程[2]。中藥在治療肝纖維化方面較西藥更具優勢，其多環節、多靶點的作用特點成為了當前肝纖維化的研究熱點，使得中藥治療肝纖維化療效更加明顯。筆者就中藥治療肝纖維化，從單味藥、經方、經驗方和民族醫藥治療肝纖維化綜述如下。

1單味藥治療肝纖維化

黃芩，味苦，性寒，可清熱解毒、安胎。主要用于清肺熱、大腸濕熱。孟洪宇等[3]運用代謝組學技術對四氯化碳誘導的大鼠肝纖維化模型灌胃得出黃芩水煎液通過調控3-甲基丙二酸、L-色氨酸等氨基酸可有效改善肝纖維化。鎖陽，味甘，性溫，可補腎壯陽、潤燥滑腸。黃小梅等[4]對四氯化碳誘導的肝纖維化大鼠腹腔注射低劑量、高劑量鎖陽和秋水仙堿，發現鎖陽低劑量組，鎖陽高劑量組比秋水仙堿降低纖維化更明顯。鱉甲，味咸，性寒，可滋陰潛陽、軟堅散結。高建蓉等[5]對大鼠肝纖維化模型給予不同劑型灌胃治療顯示鱉甲煎煮液能有效地預防和治療大鼠肝纖維化。馬紅等[6]通過研究黃芪對肝纖維化的治療作用，發現黃芪能夠使大鼠肝臟中的I型、Ⅲ型、Ⅴ型膠原明顯減少，從而降低病理性沉積。柴胡，味苦、辛，性微寒，具有疏肝解郁、升陽舉陷、退熱等功效。汪巍等[7]研究發現生柴胡、醋柴胡均有抗肝纖維化的作用，且醋柴胡在炮制過程中其有效成分“柴胡皂苷”更易水解，故醋柴胡抗肝纖維化的作用強于生柴胡。

2中藥提取物治療肝纖維化

香附具有理氣解郁、調經止痛之功效，香附的提取物之一為香附多糖。尚雙艷等[8]對牛血清白蛋白誘導的肝纖維化大鼠進行香附多糖灌胃處理60d后，結果顯示大、中、小劑量組大鼠肝纖維化程度較正常對照組、模型組、秋水仙堿組均有明顯減輕。大黃的提取物大黃素，屬于蒽醌類衍生物，是從蓼科植物大黃和虎杖的根莖中提取而獲得;董妙先等[9]對四氯化碳誘導的大鼠模型給予大黃素灌胃干預，通過檢測肝臟組織Smad3蛋白表達，證實大黃素可有效地逆轉實驗性大鼠肝纖維化。黃芩素為唇形科植物黃芩的主要活性成分之一，屬于酚類的抗氧化劑，具有較強的抗炎活性和抗腫瘤作用;田華等[10]建立肝纖維化大鼠模型，隨機分為正常組，模型組，秋水仙堿對照組，黃芩素高、中、低劑量干預組，給予對應藥物灌胃后用免疫組化法檢測TGF-β1、Smad2和Smad7的蛋白表達，結果顯示黃芩素高、中劑量組能顯著降低肝纖維化大鼠的MDA、TGF-β1、Smad2含量，升高SOD與Smad7的含量，從而起到抗肝纖維化的作用。鬼箭羽是衛矛科植物衛矛的具翅狀物枝條或翅狀附屬物，具有解毒消腫、破血通經的功效。萬星等[11]對四氯化碳誘導的肝纖維化大鼠模型給予腹腔注射鬼箭羽醇提取物，表明鬼箭羽醇提取物治療組的肝指數、ALT、AST、TNF-α及α-SMA、CollagenⅠ的表達低于模型組，治療效果明顯。徐列明等[12]通過對桃仁提取物的研究，發現其可以抑制肝臟內多種膠原，并使其分解代謝。川芎嗪具有增加冠脈流量，擴張外周血管等作用。陳爽等[13]在研究川芎嗪對大鼠肝纖維化TGF-β1/Smads信號通路影響的實驗中，發現川芎嗪隨著濃度（200、400、800mg/kg）的升高，肝組織內TGF-β1、Smad2/3蛋白的表達則呈現出逐級遞減的趨勢，從而考慮川芎嗪可能通過抑制TGF-β1/Smads信號轉導通路，而達到抗肝纖維化的目的。白屈菜紅堿來源于蕓香科植物飛龍掌血的根、葉，罌粟科植物白屈菜的帶根全草。李曉明等[14]對四氯化碳誘導的肝纖維化損傷小鼠腹腔注射不同劑量白屈菜紅堿分別與正常對照組和模型組對比，結果顯示白屈菜紅堿不同劑量給藥組均抑制TGF-β1和Smad4、Smad7的蛋白表達，即白屈菜紅堿能夠抑制四氯化碳誘導的小鼠肝纖維化。苦參素是從豆科槐屬植物苦參中提取分離出的一種生物堿，主要是氧化苦參堿，并包含一定量的氧化槐果堿，具有改善肝炎癥狀、體征，退黃、降酶的作用;孟雅坤等[15]對四氯化碳誘導的大鼠肝纖維化模型給予苦參素及甘草酸銨聯合苦參素，結果顯示苦參素在一定程度上可以抗肝纖維化，同時聯合用藥較單用苦參素可更有效地改善乙酰膽堿酯酶下降的情況。

3復方制劑治療肝纖維化

復方制劑由于其多靶點的特點，除基礎研究外，更傾向于臨床研究。劉志英等[16]通過研究丹芪鱉甲軟肝顆粒對慢性乙型肝炎肝纖維化的療效，觀察組給予恩替卡韋聯合丹芪鱉甲軟肝顆粒治療，結果顯示觀察組總有效率明顯高于恩替卡韋治療組，治療后觀察組的肝功能指標（ALT、AST、TBil、ALB）、肝纖維化指標（HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C）及B超指標（門靜脈主干內徑和脾臟厚度）均較治療前明顯改善，差異均有統計學意義（P<0.05）。陳秀清等[17]用扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化，結果顯示治療組（扶正化瘀膠囊+恩替卡韋）乏力、肝區疼痛、厭食、腹脹的改善率均高于對照組（恩替卡韋），兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）;兩組丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉氨酶（AST）均較治療前降低，同組治療前后差異有統計學意義（P<0.05）。楊文明等[18]用肝豆扶木湯治療Wilson病肝纖維化，在基礎治療后，給予護肝片（對照組）和肝豆扶木湯（治療組，方藥組成：何首烏、枸杞、土茯苓、三七、郁金、白芍、柴胡等）繼續治療，治療后肝豆扶木湯組治療Wilson病肝纖維化的臨床有效率達70%，與對照組比較，明顯優于對照組（P<0.05），肝豆扶木湯可以有效改善Wilson病肝纖維化患者的癥狀、體征及實驗室指標。王志煒等[19]用疏肝健脾活血方聯合恩替卡韋治療乙型病毒性肝炎肝硬化代償期，結果顯示觀察組（恩替卡韋聯合疏肝健脾活血方）的總有效率為89.47%，對照組（恩替卡韋）為71.05%，組間差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組治療肝硬化代償期效果顯著，能夠改善患者肝功能及肝纖維化指標，對延緩病情進展具有重要意義。張莉等[20]通過觀察參仁活血顆粒聯合恩替卡韋抗慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化的相關指標，得出參仁活血顆粒可能通過降低慢性乙肝肝纖維化患者的LSM值，在緩解中醫癥狀的過程中發揮抗肝纖維化的作用。林濤發等[21]用安絡化纖丸聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化中的肝郁脾虛型和濕熱中阻型患者，結果顯示兩種藥物聯合應用，其肝纖維化值、血清肝纖維化4項值及ALT、AST、HBVDNA的值較單用恩替卡韋均有顯著改善;故安絡化纖丸聯合恩替卡韋治療上述兩種證型的乙肝肝纖維化患者均有一定療效，且在肝功能復常和乙肝病毒抑制上，濕熱中阻證患者的療效優于肝郁脾虛證患者。賀旭輝等[22]用自擬復肝湯治療慢性乙型肝炎，治療組（阿德福韋酯+復肝湯：丹參15g，赤芍15g，當歸10g，郁金15g，柴胡6g，茯苓15g，白術10g，黃芪15g，石見穿30g，虎杖15g，平地木30g）治療后查血清纖維4項（HA、LN、PⅢP、Ⅳ-C），肝功能（AST、ALT、TB），肝膽脾胰彩超均明顯優于對照組（阿德福韋酯+大黃[XC造字1.EPS;%89%95;P]蟲丸）。

4經方治療肝纖維化

肝經絡膽，與肺、胃、腎、腦有聯系，很多經方就是運用六經辨證來治療肝系疾病，臨床取得了很好的療效，尤其在治療肝纖維化方面。桂枝茯苓丸，出自《金匱要略》，具有化瘀生新、調和氣血之功效。李鮮等[23]根據不同的證型，靈活運用桂枝茯苓丸加減，在扶正祛瘀的基礎上，佐以疏肝健脾、行氣解郁、清熱利濕等治法，臨床治療肝纖維化可取得良效。小柴胡湯，出自《傷寒論》，具有和解少陽之功效。江山等[24]用小柴胡湯治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者，結果顯示治療組（服用小柴胡湯濃縮煎劑）的肝功能和血清肝纖維化指標較對照組（服用大黃[XC造字1.EPS;%89%95;P]蟲丸）均有明顯改善，其對乙肝病毒的清除作用也優于對照組。柴胡疏肝散，出自《景岳全書》，主要功能是疏肝解郁、行氣散結，主治肝郁氣滯所致的脅肋疼痛，或納少腹脹，經前痛經等癥。尚立芝等[25]研究柴胡疏肝散對豬血清誘導的肝纖維化大鼠模型的作用及機制中，結果顯示柴胡疏肝散有顯著的抗肝纖維化作用，抑制IL-1和TNF-α釋放，阻遏TGF-β1和α-SMA基因表達，可能是其主要機制。膈下逐瘀湯，出自《醫林改錯》卷上，具有活血逐瘀、破癥消結之功效。韓曼珠[26]運用拉米夫定聯合膈下逐瘀湯治療乙型肝炎肝硬化，結果顯示拉米夫定聯合膈下逐瘀湯較單用拉米夫定治療乙型肝炎肝硬化，其改善肝功能、肝纖維化指標、門靜脈血流動力學、血清HBV-DNA的效果更加明顯。王氏連樸飲出自《霍亂論》，功用清熱化濕、理氣和中。李慧文等[27]探究王氏連樸飲加味對四氯化碳誘導的肝纖維化大鼠的治療作用，中藥組與肝纖維化模型組相比較，血清TBA和血清HYP明顯下降，即王氏連樸飲加丹參、赤芍能明顯降低肝纖維化小鼠血清TBA和血清HYP含量，可減輕肝纖維化程度。清營湯，出自《溫病條辨》，具有清營解毒、透熱養陰之功效。柴芳等[28]研究清營湯對乙肝肝硬化的患者體內血清生長激素及肝纖維化指標變化的影響，結果顯示清營湯聯合異甘草酸鎂注射液比單用異甘草酸鎂注射液降低層粘連蛋白（LN）、透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）更明顯，清營湯能夠顯著降低乙肝肝硬化患者體內的纖維化指標和血清生長激素水平。

5民族醫藥治療肝纖維化

民族醫藥在長期的臨床應用中也發現了一些抗肝纖維化的作用，如蒙藥中的紅花清肝十三味丸，有清肝熱、解毒的功效。蘇布德達來[29]用紅花清肝十三味丸治療大鼠肝纖維化模型，以大黃[XC造字1.EPS;%89%95;P]蟲丸為對照組，結果顯示紅花清肝十三味丸可顯著改善肝纖維化大鼠的肝功能，明顯減輕肝細胞損害、肝臟膠原纖維增生的程度。清肝九味散具有舒肝清熱、健胃消食的功效。戈宏焱等[30]觀察清肝九味散對酒精性肝纖維化患者影像學指標的改善情況，結果顯示試驗組（清肝九味散）較對照組（還原型谷胱甘肽片）治療后肝右葉斜徑、門靜脈內徑、門靜脈速度、脾厚度、脾靜脈內徑都有一定程度的改善，清肝九味散治療酒精性肝纖維化具有較好的療效，能夠有效改善酒精性肝纖維化患者肝硬度值和腹部彩超等影像學相關指標。蒙藥額力根湯，有清肝、涼血的功效。哈斯巴根等[31]用不同劑量組額力根湯與秋水仙堿組治療肝纖維化大鼠，高劑量組額力根湯對抗肝纖維化和抗炎作用明顯（P<0.01）。山蘿卜酸，具有清熱瀉火之功效。楊宏昕等[32]研究蒙古山蘿卜酸對四氯化碳花生油誘導的肝纖維化大鼠血清MMP-1、TIMP-1與肝臟中TGF-β1、PDGF表達水平的影響，結果表明蒙古山蘿卜酸可防治實驗性大鼠肝損傷纖維化，這與MMP-1、TIMP-1酶活性及TGF-β1、PDGF表達水平失衡的調節作用有關。壯族醫學中白花丹消蠱湯對肝纖維化有一定的治療作用。蘇華等[33]研究白花丹消蠱湯對肝纖維化食蟹猴的干預作用及其機制，顯示白花丹消蠱湯高劑量組食蟹猴血清較模型組（生理鹽水）ALT、AKP、TBIL水平更低，且血清COL-Ⅰ、COL-Ⅲ及COL-Ⅳ含量更低，肝纖維化膠原異常增生程度得到改善，從而達到了抗肝纖維化的目的。此外，還有藏藥印度獐牙菜，有清肝利膽、退熱的功效。何丹丹等[34]用印度獐牙菜灌胃治療四氯化碳誘導的肝纖維化大鼠，結果表明印度獐牙菜組降低了肝纖維化的病理程度，肝功能指標改善明顯，丙氨酸氨基轉移酶、總膽紅素水平顯著降低（P<0.05），堿性磷酸酶、天冬氨酸氨基轉移酶水平呈下降趨勢，血清透明質酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原蛋白及Ⅳ型膠原蛋白含量顯著下降（P<0.01），印度獐牙菜具有較好的抗肝纖維化作用。

中藥資源豐富，種類繁多，且不斷發現有新的藥物具有抗肝纖維化的作用，藥物經過不斷的提純和加工成為復方制劑，抗肝纖維化的作用也會越來越強，相信在不久的將來，能夠很大程度上逆轉肝纖維化，為肝病患者帶來更多的福音。

參考文獻

[1]李艷.益氣化瘀化痰養陰法對肝纖維化大鼠肝組織結構與TGF-β1及其受體的影響[D].重慶：重慶醫科大學，2012.

[2]郝建梅，袁超，楊震.肝纖維化的中醫病名探析[J].陜西中醫，2013，34（7）：867.

[3]孟洪宇，常虹.黃芩水煎液及黃芩苷抗大鼠肝纖維化藥效作用比較研究[J].世界中醫藥，2018，13（3）：699-702.

[4]黃小梅，郭莉娜，李燦，等.鎖陽通過抑制炎癥因子的表達對抗CCL_4導致的小鼠肝纖維化[J].成都醫學院學報，2018，13（3）：249-252，261.

[5]高建蓉，陶君，張赤志，等.鱉甲防治肝纖維化實驗研究[J].中華中醫藥學刊，2008，26（11）：2462-2471.

[6]馬紅，王寶恩，陳翌陽，等.黃芪對肝纖維化治療作用的實驗研究[J].中華肝臟病雜志，1997（1）：32-33.

[7]汪巍，王麗娜，許枬，等.柴胡與醋柴胡抗大鼠免疫損傷性肝纖維化作用比較研究[J].中成藥，2014，36（4）：828-830.

[8]尚雙艷，高翔.香附多糖對牛血清白蛋白誘導的肝纖維化大鼠血清MMP-2、TIMP-2和TGF-β1水平的影響[J].實用肝臟病雜志，2018，21（1）：42-45.

[9]董妙先，鄒宇，劉玉章，等.大黃素對肝纖維化大鼠肝臟組織Smad3表達的影響[J].中華中醫藥雜志，2013，28（2）：529-531.

[10]田華，王小平，陳瑜，等.黃芩素對大鼠肝纖維化保護作用的實驗研究[J].時珍國醫國藥，2016，27（9）：2305-2306.

[11]萬星，郭瓊，劉向東，等.鬼箭羽醇提物對四氯化碳誘導小鼠肝纖維化模型的作用[J].中國藥理學通報，2018，34（4）：485-490.

[12]徐列明，劉平，劉成，等.桃仁提取物抗實驗性肝纖維化的作用觀察[J].中國中藥雜志，1994（8）：491-494，512.

[13]陳爽，張艷，李孝生.川芎嗪對大鼠肝纖維化轉化生長因子β1、Smad2/3表達的影響[J].胃腸病學和肝病學雜志，2013，22（10）：970-973.

[14]李曉明，歐陽婷庭，董妙先，等.白屈菜紅堿對肝纖維化小鼠TGF-β/Smads信號通路的影響[J].中國病理生理雜志，2018，34（7）：1323-1328.

[15]孟雅坤，柴煊，趙宏偉，等.甘草酸銨聯合苦參素抗大鼠肝纖維化作用及初步機制探討[J].中國實驗方劑學雜志，2016，22（21）：110-115.

[16]劉志英.丹芪鱉甲軟肝顆粒聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2016，25（21）：2313-2315，2362.

[17]陳秀清.扶正化瘀膠囊聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床研究[J].現代藥物與臨床，2014，29（10）：1129-1133.

[18]楊文明，方芳，汪美霞，等.肝豆扶木湯治療Wilson病肝纖維化的臨床研究[J].中醫藥臨床雜志，2014，26（11）：1111-1113.

[19]王志煒，孟春萍.疏肝健脾活血方聯合恩替卡韋治療乙肝肝硬化代償期的療效及對肝功能、肝纖三項、HBV-DNA定量的影響研究[J].中華中醫藥學刊，2015，33（11）：2678-2680.

[20]張莉，徐山凌，劉鵬，等.參仁活血顆粒聯合恩替卡韋抗慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化的療效評價[J].中國中西醫結合消化雜志，2018，26（6）：529-534.

[21]林濤發，王少揚，呂美煌，等.安絡化纖丸聯合恩替卡韋治療肝郁脾虛型與濕熱中阻型乙肝肝纖維化療效比較[J].中醫藥臨床雜志，2016，28（7）：980-983.

[22]賀旭輝，胡春梅.自擬復肝湯治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床研究[J].實用臨床醫藥雜志，2011，15（9）：96-97，107.

[23]李鮮，李永亮.運用桂枝茯苓丸加味治療肝纖維化經驗[J].中醫研究，2016，29（2）：45-46.

[24]江山，尤世剛，占國清，等.小柴胡湯治療慢性乙型肝炎肝纖維化40例[J].實用醫學雜志，2007（19）：3105-3106.

[25]尚立芝，季書，王琦，等.柴胡疏肝散的抗肝纖維化作用研究[J].中藥藥理與臨床，2014，30（5）：8-11.

[26]韓曼珠，王芬，李麗，等.拉米夫定聯合膈下逐瘀湯對乙型肝炎肝硬化治療的臨床療效評價[J].中華醫院感染學雜志，2014，24（15）：3706-3708.

[27]李慧文，朱明俊，蘇玉潔，等.王氏連樸飲加味對肝纖維化小鼠血清TBA和肝組織HYP影響的研究[J].貴陽中醫學院學報，2018，40（2）：27-30.

[28]柴芳，張小毅，郭玉琴，等.清營湯對肝硬化患者血清生長激素及肝纖維化指標的影響研究[J].中華醫院感染學雜志，2017，27（22）：5113-5115，5140.

[29]蘇布德達來.蒙藥紅花清肝13味丸治療肝纖維化大鼠的實驗研究[J].北方藥學，2014，11（5）：74.

[30]戈宏焱，張仕華，趙百歲，等.蒙藥清肝九味散治療酒精性肝纖維化的效果觀察[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（12）：2316-2320.

[31]哈斯巴根，吳哈達，圖雅，等.蒙藥額力根湯治療肝纖維化大鼠的實驗研究[J].世界最新醫學信息文摘，2018，18（85）：93.

[32]楊宏昕，白音夫，米裕青，等.蒙古山蘿卜酸對實驗性肝纖維化大鼠MMP-1、TIMP-1、TGF-β_1和PDGF表達的影響[J].西北藥學雜志，2017，32（4）：477-480.

[33]蘇華，趙湘培，陳少鋒，等.壯醫方白花丹消蠱湯對肝纖維化食蟹猴的干預作用及其機制[J].廣西醫學，2017，39（5）：670-673.

[34]何丹丹，徐夢丹，曾白林，等.藏藥印度獐牙菜抗四氯化碳誘導的大鼠肝纖維化的作用[J].中華中醫藥雜志，2017，32（10）：4680-4683.

（收稿日期：2019-02-16編輯：陶希睿）