阿司匹林預防動靜脈內瘺阻塞有效性和安全性系統評價

夏夢迪　劉開翔　謝席勝

摘要目的：系統評價阿司匹林預防動靜脈內瘺阻塞的有效性和安全性。方法：通過EMbase、OVID、PUBMED、CNKI、VIP和WangfangDate電子數據庫，應用RevMan5.2軟件對納入文獻的相關指標進行Meta分析。結果：最終納入6個隨機對照研究，共有患者397例。其中阿司匹林組195例，安慰劑組202例。Meta分析結果顯示兩組差異有統計學意義（P<0.05）;使用阿司匹林相同劑量（100mg/d），兩組差異無統計學意義（P>0.05）;單獨AVF進行亞組分析，顯示兩組差異無統計學意義（P>0.05）;不良反應結果顯示，兩組消化道出血和其他部位出血的差異無統計學意義（P>0.05）;胃腸道癥狀阿司匹林組多于安慰劑組，差異有統計學意義（P=0.01）。結論：阿司匹林的使用能有效.預防動靜脈內瘺阻塞，但100mg/d可能未到有效劑量。使用該藥可能增加胃腸道癥狀的發生率，但沒增加出血風險。

關鍵詞 抗血小板藥物;阿司匹林;動靜脈內瘺;Meta分析

血液透析（hemodialysis，HD）是終末期腎病（endstagerenaldisease，ESRD）患者替代治療的有效方案之一。血管通路是HD患者的生命線，血管通路的通暢性直接影響尿毒癥患者的療效和生活質量。血栓形成是HD患者內瘺失敗的重要原因”。阿司匹林是常見的抗血小板藥物，通過抑制環氧酶活性，減少血小板血栓素.A2（thromboxaneA2，TXA2）的合成，抑制血小板的活化和顆粒釋放，并通過抑制環氧酶-1以外的途徑，發揮抗血栓作用2。目前阿司匹林已廣泛用于血栓的防治，早在1971年，Andrassy等就將乙酰水楊酸應用于預防動靜脈內瘺阻塞凹，然而至今由于相關研究局限，仍不能確認其長期使用的優劣。本文旨在對阿司匹林預防動靜脈內瘺阻塞的有效性和安全性進行系統評價。

資料與方法

研究類型為隨機和半隨機對照研究，納入自體動靜脈內瘺（AVF）或移植物內瘺（AVG）的所有透析患者，觀察內瘺阻塞或血栓形成率及出血等相關不良反應。通過檢索獲得相關文獻，由2名評價者獨立閱讀文獻的題目和摘要，排除與研究相關性較小的文獻。經過初篩后，獲取文獻全文，參考納入標準和排除標準進行二次篩選，由兩個評價者獨立完成質量評估，并匯總，達成一致意見，參照標準表格提取數據。

測量結果均為計數資料，用相對危險度（relativerisk，RR）表示，可信區間（CI）設為95%，P<0.05為差異有統計學意義。使用ReviewManager5.1進行分析。當組內各研究具有同質性（P>0.1，P≤50%），采用固定效應模型（Fixdeffectsmodel）;當組內各研究具有異質性（P<0.1，1>50%），分析其異質性來源，并對亞組行Meta分析。做漏斗圖，分析是否存在發表偏倚，根據漏斗圖對稱情況判斷研究資料是否存在發表偏倚。結果

檢索結果及質量評價：共檢索193篇文獻，剔重后獲得68篇，最終納入符合研究的隨機對照試驗6篇1-8，共有患者397例;其中阿司匹林組195例，安慰劑組202例。納入研究的基本資料，見表1。

質量評價，見表2。

有效性評價：納入6篇研究報道了動靜脈內瘺的阻塞率或血栓形成率，結果具有異質性（x2=11.67，P=0.04，r=57%）。進行敏感性分析，發現Sreedhara的研究異質性較強，祛除該研究后分析，研究間無異質性（x2=7.24，P=0.12，F=45%），使用固定效應模型進行合并，結果顯示差異有統計學意義[RR（95%CI）為0.57（0.36，0.90），P<0.05]。因藥物使用劑量不同，進行亞組分析，納人阿司匹林（100mg/d），組間有質性（x2=1.34，P=0.51，F=0%），使用固定效應模型合并，結果顯示兩組差異無統計學意義[RR（95%CD）為1.06（0.52，2.19），P>0.05]。對單獨AVF進行亞組分析，組間有同質性（x2=6.13，P=0.11，I=51%），使用固定效應模型進行合并，結果顯示兩組差異無統計學意義[RR（95%C）為0.65（0.35，1.20），P>0.05]。見圖1和圖2。

不良反應：納入的文獻中，除1篇外，均對不良反應進行了統計及描述。研究結果顯示，TAC組在消化道出血結果顯示存在同質性（x°=1.18，P=0.55，12=0%），即采用固定效應模型合并，顯示兩組差異無統計學意義[RR（95%CD為2.18（0.67，7.65），P=0.22]。其他部位出血，結果有同質性（x2=0.00，P=0.95，F=0%），即采用固定效應模型合并，顯尿兩組差異無統計學意義[RR（95%CI）為1.86.（0.66，5.28），P=0.24]。胃腸道反應結果顯示存在同質性（x*=1.87，P=0.60，r=0%），即采用固定效應模型合并，顯尿兩組差異有統計學意義[RR（95%CI）為3.29（1.31，8.25），P=0.01]，不良反應發生率，見圖3。

偏倚分析：通過對納入研究對象行倒漏斗圖發表偏倚分析，結果圖形基本對稱，可認為以上觀察結果在忽略部分小樣本研究后發表偏倚較小。見圖4。

討論

本研究評價了阿司匹林對預防動靜脈內瘺阻塞是否有效和安全，共納入6篇隨機對照研究文獻，最終合并了5篇有同質性的文獻，結果認為阿司匹林的使用能有效預防動靜脈內瘺阻塞，但100mg/d可能未到有效劑量。使用該藥可能增加胃腸道癥狀的發生率，但無出血風險的增加。

阿司匹林是使用最廣泛的抗血小板藥物，也是心血管疾病（CVD）最有效的預防措施之一，但阿司匹林的使用與動靜脈內瘺阻塞之間的關系一直存在爭議。動靜脈內瘺阻塞最主要的原因是血管內膜增生引起的血管狹窄和血栓形成，新內膜增生和血栓形成，主要通過活化的血小板功能、內皮細胞損傷、血管平滑肌細胞的增殖來啟動。鑒于以上發生機制，已經提出抗血小板治療可能對預防動靜脈內瘺阻塞有一定作用”。近年來研究認為，氧化應激和炎癥的存在加速了新內膜和血栓的形成"，阿司匹林不僅可以作為抗血小板藥物，而且可以減少氧化應激和炎癥213），這被認為是阿司匹林預防動脈粥樣硬化疾病和動靜脈內瘺阻塞的機制。盡管既往一項回顧性研究認為，阿司匹林可能有利于新的HD患者AVF存活叫4，但相關的RCT研究十分有限，且本研究亞組分析結果認為阿司匹林不能減少AVF的阻塞。本文納人文獻中異質性最強的一項即針對AVG患者，該研究認為阿司匹林對預防AVG無效。而另一項探索性觀察研究中，Saran等報道了在美國HD患者使用阿司匹林可明顯預防AVG的阻塞"59。因此，阿司匹林用于預防AVG的有效性證據是有爭議的。

鮮有研究涉及HD患者阿司匹林使用的安全性。另一項研究中，阿司匹林和氯吡格雷聯合進行治療啊，但是由于干預組出血性并發癥的發生率明顯高于正常對照組，在完成前已停止研究。一般來說，HD患者被認為比普通人群更有可能發生出血性并發癥，如胃腸道出血，因為HD患者更有可能患血小板功能障礙”，并且在HD期間接受間歇性抗凝治療。然而，最近的兩項觀察性研究報道，消化道出血事件的發生與阿司匹林使用無關18-191，這與本研究結果一致。

與既往Meta分析結果有所不同2，本研究加大了樣本量，最終結果認為阿司匹林對預防動靜脈內瘺阻塞有效。100mg為本研究納人文獻中阿司匹林使用的最小劑量，亞組結果的不同，可能與該劑量未達治療劑量有關。

我們的研究有幾點限制：①由于無法充分調整各種混雜因素，動靜脈內瘺阻塞的原因有很多，血管血栓形成和狹窄為最主要的兩大原因;同時動脈粥樣硬化、炎性因子、鈣磷沉積、糖尿病等均為其獨立危險因素叫，盡管納人RCT患者的基線特征相似，但上述因素及一些不良習慣，譬如吸煙和飲酒均可能對結果產生影響。②本研究納入文獻有限，質量一般。③僅分析了已發布的數據，未發布的數據不包括在內。

本研究結果顯示，阿司匹林的使用能有效預防動靜脈內瘺阻塞，但100mg/d可能未到有效劑量。該藥可能增加胃腸道不良反應的發生率，無增加消化道出血的風險。需今后標準化的治療方案和大樣本、高質量的隨機對照研究驗證。

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