喹諾酮類藥物致肝毒性文獻分析

楊金蘭 王升 胡偉 劉如品 師少軍 張玉 伍三蘭

中圖分類號 R969.3；R978.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）02-0244-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.02.21

摘 要 目的：了解喹諾酮類藥物致肝毒性發生的特點和規律，為臨床安全用藥提供參考。方法：以“喹諾酮”“沙星”“肝毒性”“肝損害”“Hepatotoxicity”等為檢索詞，系統檢索中國知網、萬方、維普、PubMed等國內外數據庫（檢索時間均為各數據庫建庫起至2017年12月31日）收錄的喹諾酮類藥物致肝毒性個案報道的相關文獻，并進行匯總與分析。結果：共收集有效文獻59篇，獲取喹諾酮類藥物致肝毒性病例61例，涉及環丙沙星、莫西沙星、氧氟沙星、洛美沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、依諾沙星等8個品種。其中，環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星致肝毒性較多，分別為19、13、11、7例次，累積構成比達81.97%。男、女性患者比例為1.54 ∶ 1，以61～80歲患者居多（共30例，占49.18%）。原患疾病為單一病種的有46例（占75.41%），以呼吸系統、泌尿生殖系統感染為主；合并其他疾病的有15例（占24.59%）。單獨應用喹諾酮類藥物的有31例，以環丙沙星的最多；聯合用藥的有30例。靜脈給藥的有34例，以國內病例為主。肝毒性最早出現在用藥后10 min內，最晚出現用藥8周后；有49例患者在用藥后10 d內出現肝毒性，占80.33%。臨床癥狀除全身乏力、惡心嘔吐等外，還包括丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、總膽紅素等指標的異常升高。54例患者經停藥或對癥處理后好轉，7例患者死亡。藥物性肝損傷因果關系評價結果顯示，極可能有關的有4例，很可能有關的有45例，可能有關的有12例。結論：喹諾酮類藥物致肝毒性與藥物品種、患者年齡、原患疾病、聯合用藥、給藥途徑等有關，且多發生在用藥后10 d內。臨床應密切關注患者的肝功能指標，加強用藥監護，謹慎聯合用藥。

關鍵詞 喹諾酮類藥物；肝毒性；特點；文獻分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the characteristics and regularity of hepatotoxicity induced by quinolones， and to provide reference for clinical use of drug safely. METHODS： Using “quinolone” “floxacin” “hepatotoxicity” “hepatic injury”as retrieval words， relevant literatures about hepatotoxicity induced by quinolones were retrieved from domestic and foreign databases as CNKI， Wanfang， VIP， PubMed （during database establishment to 31th， Dec. 2017）. Those literatures were summarized and analyzed. RESULTS： A total of 59 valid literatures were collected， including 61 cases of hepatotoxicity induced by quinolones， 8 types of drugs as ciprofloxacin， moxifloxacin， ofloxacin， lomefloxacin， norfloxacin， levofloxacin， gatifloxacin and enoxacin. Ciprofloxacin， levofloxacin， moxifloxacin and ofloxacin were the most common drugs that caused hepatotoxicity， involving 19， 13， 11， 7 cases， respectively； accumulative constitute ratio was 81.97%. The ratio of male to female was 1.54 ∶ 1， and hepatotoxicity always happened at the age of 61 to 80 （30 cases， 49.18%）. Primary diseases of 46 cases were single disease （75.41%）， and mainly were infection of respiratory system and urogenital system. There were 15 cases of combined disease （24.59%）. Thirty-one cases used quinolones alone， most of which was ciprofloxacin. There were 30 cases of drug combination. Thirty-four cases were given drug intravenously and mainly were domestic cases. The hepatotoxicity first occurred within 10 minutes after administration and at the latest 8 weeks after administration. Forty-nine patients suffered from hepatotoxicity within 10 days after medication， accounting for 80.33%. Besides general fatigue， nausea and vomiting， clinical symptoms also included abnormal elevation of alanine aminotransferase， aspartate aminotransferase and total bilirubin，etc. Fifty-four patients were improved after withdrawal or symptomatic treatment， while 7 patients died. The results of causality evaluation of drug-induced hepatic injury showed that there were 4 probably association cases， 45 likely association cases and 12 possible association cases. CONCLUSIONS： The hepatotoxicity caused by quinolones is related to drug variety， patient’s age， primary disease， drug combination and route of administration， and mostly occurs within 10 days after administration. Great importance should be attached to patient’s liver function indexes， strengthen medication monitoring， and carefully combined use of drugs.

KEYWORDS Quinolones； Hepatotoxicity； Characteristics； Literature analysis

自喹諾酮類藥物上市以來，其在抗感染治療領域中發揮著重要的作用[1]。該類藥物因抗菌譜廣、生物利用度高以及使用方便，而被臨床廣泛應用[2]。喹諾酮類藥物最常見的不良反應為胃腸道和中樞神經系統不良反應，但兩者程度均較輕且可逆[3]。盡管如此，仍無法避免其致嚴重不良反應/事件的發生，如曲伐沙星因致肝衰竭嚴重不良反應而被撤市[4]，提示臨床應警惕該類藥物所誘發的肝毒性。為全面了解喹諾酮類藥物致肝毒性發生的規律及特點，筆者系統檢索了國內外數據庫報道的相關病例，對其發生特點及關聯性進行了匯總分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

系統檢索中國知網（CNKI）、萬方、維普（VIP）、PubMed等國內外數據庫（檢索時間均為各數據庫建庫起至2017年12月31日）收錄的喹諾酮類藥物致肝毒性個案報道的相關文獻。以“沙星”“喹諾酮”“肝損害”“肝損傷”“肝毒性”“肝功能異常”“肝功能不全”“肝功能衰竭”“轉氨酶升高”“黃疸”等為中文檢索詞，并參照美國及我國現有喹諾酮類上市品種，以“Levofloxacin”“Ciprofloxacin”“Ofloxacin”“Norfloxacin”“Moxifloxacin”“Ggemifloxacin”“Gatifloxacin”“Pefloxacin”“Enoxacin”“Lomefloxacin”“Fleroxacin”“Pazufloxacin”“Sparfloxacin”“Garenoxacin”“Sitafloxacin”“Nemonoxacin”“Hepatotoxicity”“Liver injury”“Hepatic injury”“Liver failure”“Hepatic lesion”等為英文檢索詞進行詞組搭配檢索。

納入標準：①明確報道肝毒性可能由喹諾酮類藥物所致；②患者性別、年齡、原發疾病、用藥情況以及肝毒性發生時間、臨床癥狀、實驗室檢查結果、轉歸等資料信息相對完整；③語種不限。排除標準：①未說明肝毒性可能由喹諾酮類藥物引起的病例；②缺少上述納入標準第2條中兩項以上信息的病例；③重復報道的病例；④綜述性文獻中提到的病例；⑤藥物性肝損傷因果關系評價量表（RUCAM）評分≤0分。

1.2 方法

利用Note Express V3.0軟件分類整理所有檢出文獻，采用雙人獨立檢查糾錯法，剔除重復文獻。運用Excel 2013軟件建立數據表，逐一閱讀納入文獻，并詳細記錄患者的年齡、性別、原發疾病、喹諾酮類藥物品種、使用情況、聯合用藥情況以及肝毒性發生時間、臨床癥狀、實驗室檢查結果、處理與轉歸等信息，分析喹諾酮藥物致肝毒性的臨床特點。采用RUCAM法對入選病例進行分型和量化評分，由1名臨床藥師對納入研究的病例進行喹諾酮類藥物與肝毒性關聯性評價：得分>8分為“極可能”，6～8分為“很可能”，3～5分為“可能”，1～2分為“不太可能”，≤0分為“無關”（病例即可排除）。

2 結果

2.1 文獻檢索基本情況

初始共檢索到相關文獻352篇，其中中文文獻169篇，英文文獻183篇；經查重和閱讀文題及摘要后，剔除重復文獻、綜述、文摘、經驗總結類文獻、動物或細胞等基礎研究文獻，共得到相關文獻79篇，其中中文文獻49篇、英文文獻30篇，全部下載全文；通過閱讀全文剔除非個案報道和結局指標與納入標準不符、實驗數據重復報道的文獻20篇，最終納入有效文獻（研究）59篇（項），其中中文文獻39篇、英文文獻20篇，獲取喹諾酮類藥物致肝毒性病例61例（由于同一篇文獻可能涉及多個病例，故病例數大于文獻篇數）。

2.2 肝毒性涉及的喹諾酮類藥物品種

共涉及環丙沙星、莫西沙星、氧氟沙星、洛美沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、依諾沙星等8個品種。將納入病例按照涉及的藥物品種進行分類，并按各品種引發肝毒性例次進行降序排列，計算構成比和累積構成比，結果見表1。以涉及的藥物品種為橫坐標、各品種對應的例次為縱坐標作直方圖；以涉及的藥物品種為橫坐標、以累積構成比為縱坐標作折線圖，由此繪制帕累托圖，詳見圖1。

由表1、圖1可見，環丙沙星引發肝毒性不良反應最多，共19例次（占31.15%）；隨后依次為左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星；上述4種藥物致肝毒性例次累積構成比達81.97%。洛美沙星、加替沙星、依諾沙星致肝毒性的例次較少，分別為3、2、1例次。

2.3 患者性別與年齡分布

61例喹諾酮類藥物致肝毒性病例中，國內報道41例，國外20例；其中男性患者37例（60.66%），女性患者24例（39.34%），男女比例為1.54 ∶ 1；年齡分布在15～84歲，平均年齡為（56.3±16.53）歲，以61～80歲患者多見（占49.18%），詳見表2。

2.4 原患疾病

納入研究的61例患者中，原患疾病為單一病種的有46例（占75.41%），其中呼吸系統感染28例、泌尿生殖系統感染10例、消化系統感染7例、皮膚感染1例；原患疾病為復合病種的有15例（占24.59%），其中合并呼吸系統感染9例、血液系統疾病6例、肝臟疾病4例、自身免疫系統疾病1例、精神疾病1例（由于同一患者可能罹患多種疾病，故上述合計值大于患者例數）。

2.5 用藥情況

納入研究的61例患者中，單獨應用喹諾酮類藥物的有31例，聯合用藥的有30例。其中，單獨應用環丙沙星者最多，有13例；單獨應用左氧氟沙星者次之，有7例；洛美沙星、依諾沙星致肝毒性的病例均為單一用藥。聯合用藥情況較為復雜，涉及多個系統用藥，其中聯合使用其他類別抗菌藥物8例，聯合使用平喘藥物6例，聯合使用中成藥5例（其中3例為聯合使用雙黃連制劑），聯合使用降壓藥5例，聯合使用利尿藥4例，聯合使用抗心絞痛藥物4例，聯合使用強心苷類藥物3例，聯合使用質子泵抑制劑3例，聯合使用抗組胺藥3例，聯合使用祛痰藥3例，聯合使用抗血小板藥物1例，聯合使用抗結核藥1例，聯合使用H2受體拮抗藥1例，聯合使用降糖藥1例，聯合使用甲狀腺素制劑1例，聯合使用免疫抑制劑1例，聯合使用非甾體抗炎藥1例，聯合使用抗腫瘤藥物1例（由于同一患者可能同時使用多種藥物，故上述合計值大于患者例數）。靜脈給藥的有34例（國內報道32例、國外報道2例），口服給藥的有18例（國內報道8例、國外報道10例），未注明給藥途徑的有9例（國外報道9例）。除有3例患者的給藥劑量無相應描述外，其余病例的給藥劑量及頻次均在說明書及相關指南規定的范圍內。

2.6 肝毒性發生時間

納入研究的61例患者中，肝毒性最早出現在用藥后10 min內，最晚出現在用藥8周后。有40例患者在用藥后5 d內發生肝毒性，累積構成比為65.57%；有49例患者在用藥后10 d內出現了不同程度的肝毒性，累積構成比為80.33%，詳見表3。

2.7 臨床癥狀

除12例患者未描述癥狀或者自覺無不適癥狀外，其余49例患者均有明顯的臨床癥狀，包括全身乏力，惡心嘔吐，納差，尿色深黃，大便顏色黃，鞏膜、皮膚黃染，右上腹壓痛、脹痛，肝區疼痛，頭昏，顫抖，關節疼痛、腫脹，活動障礙等。61例患者實驗室檢查示其肝功能指標均有不同程度的異常。其中，有53例出現丙氨酸轉氨酶（ALT）升高[36.1～4 878 U/L，平均（697.39±571.78）U/L]，46例出現天冬氨酸轉氨酶（AST）升高[37～6 564 U/L，平均（664.98±657.33）U/L]，35例出現膽紅素升高，包括總膽紅素[22.3～1 286.5 μmol/L，平均（156.79±137.10）μmol/L]、直接膽紅素[16～250.9 μmol/L，平均（83.37±62.71）μmol/L]、間接膽紅素[25～233.3 μmol/L，平均（76.07±67.06）μmol/L]，29例出現堿性磷酸酶（ALP）升高[152～660 U/L，平均（297.5±117.9）U/L]，23例出現谷氨酰轉肽酶（GGT）升高[62～3 005 U/L，平均（483.46±467.40）U/L]。

2.8 處理與轉歸

所有患者均停藥、換用其他抗菌藥物或對癥處理。其中，6例給予單純停藥處理，其余55例均停藥并予保肝治療、支持治療。61例患者中，有54例患者經對癥處理后，肝毒性癥狀得以緩解或者消失，7例患者經治療無效后死亡。喹諾酮類藥物肝毒性致死病例的基本情況見表4。

由表4可見，7例死亡病例中除1例為15歲患兒外，其余均為50歲以上的老年患者。其中，4例涉及聯合用藥，3例為單一用藥（氧氟沙星2例、左氧氟沙星1例）。3例單一用藥中，RUCAM評分最低7分，最高9分，分別代表肝毒性很可能或極可能與喹諾酮類藥物有關。原患疾病為單一病種的2例（分別為肺部感染和尿路感染），復合病種5例（合并呼吸系統感染3例、心血管系統疾病2例、肝臟疾病2例）。54例病情緩解的患者中，22例在對癥處理10 d內緩解，17例在11～30 d內緩解，15例在1個月以后才慢慢緩解，其中患者肝功能指標完全恢復正常所耗最長時間為停藥后16個月。

2.9 關聯性評價

RUCAM評價結果顯示，極可能有關者4例，很可能有關者45例，可能有關者12例。

3 討論

3.1 喹諾酮類藥物致肝毒性的影響因素及可能機制

目前，關于喹諾酮類藥物致肝毒性的相關報道較少，且尚無定論。Zimpfer A等[5]認為該類藥物可直接誘發肝損傷，且呈劑量依賴性。Nordmann P等[6]分別將20倍正常濃度的培氟沙星、環丙沙星和氧氟沙星作用于大鼠肝細胞，體外孵育后發現，上述3種藥物對肝細胞均具有明顯的毒性作用。Licata A等[7]研究發現，藥物代謝產物可能是致肝毒性的重要因素之一，當患者使用能在體內代謝生成活性中間體的藥物（如替馬沙星、曲伐沙星）時，其誘發肝毒性的風險更高。Xie HJ等[8]認為，環丙沙星可在轉錄階段抑制細胞色素P450（CYP）酶編碼基因，使酶活性發生改變，最終導致該酶含量最高的肝小葉第三區首先發生損害。Gulen M等[9]認為，無法預測左氧氟沙星在不同人體內的反應，個體遺傳學差異使其在轉運、代謝能力及解毒功能等方面大相徑庭。特異質反應并非免疫遺傳反應，無預先致敏過程，而現有的檢測體系因其局限性，尚難以準確預測。Goetz M等[10]報道的1例環丙沙星致肝毒性病例中，患者的血清免疫球蛋白E（IgE）濃度顯著升高，提示部分肝毒性可能由于喹諾酮類藥物作為半抗原與體內相關蛋白質共價結合后，被免疫系統識別為外源性抗原，最終激活機體啟動防御系統，造成自身細胞損傷。

3.2 藥物品種與喹諾酮類藥物致肝毒性的相關性

本研究檢索發現，文獻報道致肝毒性的喹諾酮類藥物共計8種，每個品種誘發肝毒性的例次不盡相同。其中，環丙沙星誘發肝毒性例次最多，其次是左氧氟沙星、莫西沙星和氧氟沙星，4種藥物致肝毒性累積構成比達81.97%。洛美沙星、加替沙星和依諾沙星致肝毒性較少，依諾沙星僅有1例。此外筆者發現，本研究納入的病例中有7例死亡，其中有2例為單一使用氧氟沙星，1例為單一使用左氧氟沙星，且這3例的RUCAM評分為7～9分，提示很有可能或極有可能與上述藥物有關，提示臨床應警惕氧氟沙星、左氧氟沙星誘發肝毒性致死的風險。

不同品種喹諾酮類藥物由于代謝和排泄途徑不同，其致肝毒性發生的風險也有所差異。有研究指出，不同品種的喹諾酮類藥物的代謝特點存在差異：除諾氟沙星（26%～32%隨尿液以原型排出）外，其余幾種藥物均大部分以原型隨尿液或大便排出。其中，環丙沙星部分經肝臟CYP酶代謝，可生成4種代謝產物；左氧氟沙星在體內幾乎不代謝，用藥48 h內，有約85%的原型藥物隨尿液排出；莫西沙星主要通過Ⅱ相酶代謝，經過腎臟，隨膽汁/大便以原型、硫化物（M1）和葡萄糖醛酸苷（M2）的形式排出，且代謝產物M1和M2無活性、安全可耐受[11]。結合上述3種喹諾酮類藥物的代謝特點及其致肝毒性品種構成比（表1）可知，藥物在肝臟代謝越多，其誘發肝毒性的風險亦越高，表明肝毒性的發生可能與藥物經肝代謝產物的種類及活性有關。這提示臨床在選用喹諾酮類藥物進行抗感染治療時，應充分結合藥物的藥動學、藥效學特征和患者的病理生理狀態，充分權衡利弊，保證用藥的安全性。但由于本研究納入的病例資料有限，且部分喹諾酮類藥物的藥動學研究也相對匱乏，故上述結論有待進一步證實。

3.3 患者性別、年齡與喹諾酮類藥物致肝毒性的相關性

由表2可見，喹諾酮類藥物致肝毒性患者的年齡分布較廣（15～84歲），其中以61～80歲的患者最多，共計30例次，占比接近50%，提示老年患者使用喹諾酮類抗菌藥物更有可能發生肝毒性。這可能跟老年患者肝臟代謝功能減退有關，提示該類人群在使用喹諾酮類藥物時，應密切關注其肝功能各項指標，從最大程度上降低藥物致肝毒性的發生風險。61例發生肝毒性的患者中，男、女比例為1.54 ∶ 1，男性多于女性，但由于本研究收集的病例數相對較少，且缺乏不同性別患者的基線資料，故其發生率之間是否存在差異還有待進一步驗證。此外值得注意的是，納入的喹諾酮類藥物致肝毒性病例中，有1例患者的年齡為15歲，而多種喹諾酮類藥物說明書均指出“18歲以下人群禁用”，提示臨床可能存在超說明書用藥現象，應予以高度關注。

3.4 原患疾病與喹諾酮類藥物致肝毒性的相關性

由于喹諾酮類藥物本身的特點，使其在呼吸系統和泌尿系統感染治療中的應用更為廣泛[12]。本研究結果顯示，61例患者中，原患疾病為單一病種的有46例，且以呼吸系統和泌尿生殖系統感染為主。值得注意的是，7例死亡病例中，原患疾病為復合病種的有5例，單一病種僅有2例。由此可見，原患疾病為復合病種可能會增加喹諾酮類藥物肝毒性致死的風險，其原因可能為復合病種患者使用的藥物較為復雜，更易造成肝損傷。死亡病例中有2例患者患有肝臟疾病，其中1例患者診斷為傷寒伴中毒性肝炎，住院治療好轉后準予出院，予氧氟沙星繼續治療，2周后，該患者出現乏力、納差、尿黃等癥狀，再次入院診斷為急性重型肝炎，雖經積極救治，但1周后仍死于肝昏迷。另1例患者原患疾病為尿路感染伴輕度肝腫大，使用氧氟沙星治療后出現黃疸癥狀，行保肝治療無效，于14周后死于肝功能衰竭。2例患者的RUCAM分析均表明，其肝毒性致死可能與喹諾酮類藥物的使用有關。由此可見，原患肝臟疾病者使用喹諾酮類藥物治療可能存在較大的肝毒性致死風險；此外，對于復合病種患者尤其是伴有肝臟疾病的患者在使用喹諾酮類藥物時，應密切關注其肝功能指標的變化情況，預防不良反應/事件的發生。

3.5 用藥情況與喹諾酮類藥物致肝毒性的相關性

61例患者中，有30例同時聯合使用其他藥物，且品種眾多。其中，聯合使用其他類別抗菌藥物的較多（有8例）。Kaye JA等[13]研究發現，與抗菌藥物單一使用比較，聯合使用多種抗菌藥物致肝毒性的風險更高，提示臨床應謹慎聯合用藥。此外，各有1例患者聯合使用了非甾體抗炎藥（雙氯芬酸）和抗結核藥（異煙肼、利福平）。有研究指出在非甾體抗炎藥中，雙氯芬酸最易引發肝損傷，且抗菌藥物與該藥聯合應用也會增加肝毒性發生的風險[14]；抗結核藥致肝毒性發生的概率為10.58%，而與抗菌藥物聯用后，致肝毒性發生的概率將升至12.43%[15]。由此可見，使用喹諾酮類藥物者應盡量避免不必要的藥物聯用；若確有聯用必要，則應盡量選擇致肝毒性發生風險較低的藥物，同時應密切監測患者的相關臨床指標，以確保用藥安全。

61例患者中，國內報道靜脈給藥所致肝毒性病例數（32例次）遠多于國外報道（2例次），可能與國內靜脈給藥途徑應用較為廣泛相關。吳光亮[16]研究發現，喹諾酮類藥物引發的肝毒性案例中，經靜脈給藥的最多且更為嚴重，可引起患者肝腫脹和膽汁淤積，嚴重者可導致肝細胞壞死。但給藥途徑是否對肝毒性的發生有所影響，尚有待進一步探索。鑒于此，臨床應堅持“能口服不注射”的合理用藥原則，將藥物對人體（尤其是肝臟）造成的損傷降至最低。

3.6 肝毒性發生時間、癥狀及患者轉歸

61例患者中，有49例患者在用藥后10 d內發生肝毒性，占總例數的80.33%。因肝毒性最終死亡的7例患者中，肝毒性發生時間集中在用藥后3～7 d。所有患者除出現全身乏力、惡心嘔吐等癥狀外，還表現出ALT、AST、總膽紅素等指標的異常升高。經停藥、換用其他抗菌藥物或對癥處理后，大部分（54例）患者的肝功能逐漸恢復正常，且在1個月內得以緩解。這提示臨床應密切關注患者用藥后尤其是用藥后10 d內的各項指標水平，一旦發現肝臟受損，應立即停藥并予以對癥處理。

4 結語

本研究發現，喹諾酮類藥物致肝毒性與患者原患疾病、年齡、藥物品種、聯合用藥情況等相關：原患疾病為肝臟疾病或合并多種疾病的，其致肝毒性發生的風險將會升高；藥物主要經肝臟代謝、老年患者和（或）聯合使用多種藥物時，其致肝毒性發生的風險也可能升高。此外，喹諾酮類藥物致肝毒性通常發生在用藥后10 d內。鑒于上述結果，筆者建議在使用喹諾酮類藥物時應注意：（1）一旦發現肝毒性癥狀應立即停藥，并給予積極治療；（2）應嚴密監測用藥后10 d內患者肝功能各項指標；（3）應盡量避免多種易致肝毒性藥物的聯合使用或及時調整給藥劑量；（4）應密切關注老年等特殊人群用藥；（5）優先選擇經肝代謝產物少、代謝產物活性低的喹諾酮類藥物；（6）對于環丙沙星等部分通過肝臟CYP酶系進行代謝的藥物，應盡量避免聯用CYP酶抑制劑。由于本研究納入的案例數有限，且涉及的藥物品種較多，尚無法充分反映喹諾酮類藥物致肝毒性發生的規律，其具體特點及作用機制還需更多的研究加以證實。

參考文獻

[ 1 ] LAPLANTE KL，MERSFELDER TL，WARD KE，et al. Prevalence of and risk factors for dysglycemia in patients receiving gatifloxacin and levofloxacin in an outpatient setting[J]. Pharmacotherapy，2008，28（1）：82-89.

[ 2 ] LAPLANTE KL，RYBAK MJ，TSUJI B，et al. Fluoroquinolone resistance in Streptococcus pneumoniae：area under the concentration-time curve/MIC ratio and resistance development with gatifloxacin，gemifloxacin，levofloxacin，and moxifloxacin[J]. Antimicrob Agents Chemother，2007，51（4）：1315-1320.

[ 3 ] OWENS RC JR，AMBROSE PG. Antimicrobial safety：focus on fluoroquinolones[J]. Clin Infect Dis，2005，41（Suppl 2）：S144-S157.

[ 4 ] FIGUEIRA-COELHO J，PEREIRA O，PICADO B，et al. Acute hepatitis associated with the use of levofloxacin[J]. Clin Ther，2010，32（10）：1733-1737.

[ 5 ] ZIMPFER A，PROPST A，MIKUZ G，et al. Ciprofloxacin-induced acute liver injury：case report and review of literature[J]. Virchows Arch，2004，444（1）：87-89.

[ 6 ] NORDMANN P，PECHINOT A，KAZMIERCZAK A. Cytotoxicity and uptake of pefloxacin，ciprofloxacin，and ofloxacin in primary cultures of rat hepatocytes[J]. J Antimicrob Chemother，1989，24（3）：355-363.

[ 7 ] LICATA A，RANDAZZO C，MORREALE I，et al. Fluoroquinolone-induced liver injury：three new cases and a review of the literature[J]. Eur J Clin Pharmacol，2012，68（5）：525-532.

[ 8 ] XIE HJ，GRISKEVICIUS L，BROBERG U，et al. Alteration of pharmacokinetics of cyclophosphamide and suppression of the cytochrome P450 genes by ciprofloxacin[J]. Bone Marrow Transplant，2003，31（3）：197-203.

[ 9 ] GULEN M，AY MO，AVCI A，et al. Levofloxacin-induced hepatotoxicity and death[J]. Am J Ther，2015，22（3）：e93-e96.

[10] GOETZ M，GALLE PR，SCHWARTING A. Non-fatal acute liver injury possibly related to high-dose ciprofloxacin[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2003，22（5）：294-296.

[11] 宋方，何曉靜，菅凌燕.氟喹諾酮類抗菌藥物群體藥動學/藥效學的研究進展[J].中國醫院藥學雜志，2014，34（21）：1862-1866.

[12] GONZáLEZ CARRO P，HUIDOBRO ML，ZABALA AP，et al. Fatal subfulminant hepatic failure with ofloxacin[J]. Am J Gastroenterol，2000. DOI：10.1111/j1572-0241.2000. 02118x.

[13] KAYE JA，CASTELLSAGUE J，BUI CL，et al. Risk of acute liver injury associated with the use of moxifloxacin and other oral antimicrobials：a retrospective，population-based cohort study[J]. Pharmacotherapy，2014，34（4）：336-349.

[14] SCHMELTZER PA，KOSINSKI AS，KLEINER DE，et al. Liver injury from nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the United States[J]. Liver Int，2015，36（4）：603-609.

[15] 吳玉華，武謙虎.抗結核藥致肝損害1 949例文獻分析[J]. 西北藥學雜志，2015，30（6）：750-753.

[16] 吳光亮.喹諾酮類藥物不良反應及其機制研究進展[J]. 中國現代應用藥學，2006，23（8）：753-756.

（收稿日期：2018-04-08 修回日期：2018-11-07）

（編輯：張元媛）