理氣散結顆粒對肝氣郁結模型大鼠的改善作用研究

肖成 胡鳳嬌 魏譚軍 周殿儒 梁源 王張 孫位軍 王毅

中圖分類號 R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）03-0371-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.03.18

摘 要 目的：考察理氣散結顆粒對肝氣郁結模型大鼠的改善作用。方法：將80只大鼠按體質量隨機分為空白對照組（生理鹽水）、模型對照組（生理鹽水）、逍遙丸對照組（陽性對照a，以生藥量計為750 mg/kg）、小金丸對照組（陽性對照b，以丸質量計為200 mg/kg）、理氣散結丸對照組（原型對照，以生藥量計為1 957 mg/kg）和理氣散結顆粒低、中、高劑量組（以生藥量計分別為978.5、 1 957、3 914 mg/kg），每組10只。各組大鼠均每天灌胃給藥1次，灌胃體積均為20 mL/kg，連續給藥21 d；每次給藥1 h后，除空白對照組外的其余各組大鼠均采用束縛法復制肝氣郁結模型。通過設計糖水偏嗜度實驗測定大鼠的糖水偏嗜度、鼠尾懸吊實驗測定大鼠懸吊不動時間和掙扎次數、曠場行為學實驗測定大鼠行為總得分判斷大鼠的肝郁程度以及藥物的作用效果。結果：與空白對照組比較，模型對照組大鼠的懸吊不動時間顯著延長，糖水偏嗜度和曠場行為學實驗中行為總得分顯著降低，差異均有統計學意義（P<0.05或P<0.01）。與模型對照組比較，小金丸對照組、理氣散結丸對照組和理氣散結顆粒中劑量組大鼠的掙扎次數顯著增加（P<0.05或P<0.01）；逍遙丸對照組、小金丸對照組、理氣散結丸對照組和理氣散結顆粒低、中劑量組大鼠的懸吊不動時間顯著縮短，糖水偏嗜度和曠場行為學實驗中行為總得分顯著升高（P<0.05或P<0.01）。與理氣散結丸對照組比較，僅理氣散結顆粒高劑量組大鼠的掙扎次數顯著減少，懸吊不動時間顯著延長（P<0.05或P<0.01），理氣散結顆粒低、中劑量組大鼠上述指標差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：理氣散結顆粒對束縛法致肝氣郁結模型大鼠有明顯的改善作用，且低、中劑量理氣散結顆粒與理氣散結丸的作用效果相當。

關鍵詞 理氣散結顆粒；肝氣郁結模型；束縛法；行為學；抑郁；大鼠

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the improvement effects of Liqi sanjie granule on liver-qi stagnation model rats. METHODS： According to the weight， totally 80 rats were randomly divided into blank control group （normal saline）， model control group （normal saline）， Xiaoyao pill control group （positive control a， 750 mg/kg ，calculated by crude drug）， Xiaojin pill control group （positive control b， 200 mg/kg， calculated by pill weight）， Liqi sanjie pill control group （prototype control， 1 957 mg， calculated by crude drug） and Liqi sanjie granule low-dose， medium-dose and high-dose groups （978.5， 1 957， 3 914 mg/kg， calculated by crude drug）， with 10 rats in each group. Each group was given medicine 20 mL/kg intragastrically once a day， for consecutive 21 d. 1 h after per medication， liver-qi stagnation model was established in those groups by binding method except for blank control group. The syrup preference of rats was determined by designing syrup preference test. Rattail suspension test was adopted to determine the hanging immobility time and struggling times of mice. Open-field behavior test was used to determine total behavior score so as to judge the extent of liver-qi stagnation and effect of the drug in rats. RESULTS： Compared with blank control group， hanging immobility time of model control group was significantly prolonged， the syrup preference and the total behavior score of open field test were decreased significantly， with statistical significance （P<0.05 or P<0.01）. Compared with model control group， the struggling times of rats were increased significantly in Xiaojin pill control group， Liqi sanjie pill control group and Liqi sanjie granule medium-dose group （P<0.05 or P<0.01）； the hanging immobility time of Xiaoyao pill control group， Xiaojin pill control group， Liqi sanjie pill control group， Liqi sanjie granule low-dose and medium-dose groups were shortened significantly； syrup preference and total behavior score of open-field behavior test were increased significantly （P<0.05 or P<0.01）. Compared with Liqi sanjie pill control group， the struggling times of rats were decreased significantly and hanging immobility time were prolonged significantly only in Liqi sanjie granule high-dose group （P<0.05 or P<0.01）； there was no statistical significance in above indexes of rats in Liqi sanjie granule low-dose and medium-dose groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Liqi sanjie granule can significantly improve liver-qi stagnation caused by binding method， and the effects of low-dose and medium-dose Liqi sanjie granule are similar to those of Liqi sanjie pill.

KEYWORDS Liqi sanjie granule； Liver-qi stagnation model； Binding method； Open-field behavior； Depression； Rat

抑郁癥是一種由生物、心理、社會等多種因素作用導致的疾病，以精神抑郁為主[1]，主要表現為遇事煩躁、身心俱疲、食欲和性欲減退、思維遲鈍、失眠健忘等[2]。中醫學認為，肝為剛臟，性陽，喜動惡靜，喜條達惡抑郁[3]。肝氣作為把控全身氣機的疏泄、保障血液津液正常運行的一大要素，其主要在于疏泄功能[4]。肝失疏泄容易造成機體內肝氣郁結、氣滯血瘀，常表現為精神抑郁、多愁善慮、沉悶欲哭[5]。在日常工作生活中，工作壓力大、長期大量吸煙喝酒、喜好辛辣和油膩等食物的人群，為肝氣郁結高發人群。在肝氣郁結患者中，女性占比約為80%[6]。肝氣郁結容易引起胸肋脹痛、乳房和小腹脹痛以及月經不調等癥狀，且不同年齡段的女性癥狀有所不同[7]。

達州市中西醫結合醫院通過對前人認識的總結和長期的臨床觀察，總結出乳腺增生既存在肝郁血虛，又存在氣滯血瘀的病機特點，病位之本在肝，標在乳房。而傳統的治法欠于全面，多重在消除腫痛、結塊等局部病灶，忽視了臟腑氣機的總體功能[8]。進而根據《傷寒論》第101條所遵從的“但見一證便是，不必悉具”的原則[9]，提出了養肝調肝之治療大法，以理氣散結丸對本病進行治療，應用于臨床多年，取得了較滿意的效果。理氣散結丸（批準文號：川藥制字Z20070503）由柴胡、香附、延胡索等十味藥材組成，具有理氣調血、散結止痛的功效，主治肝郁血瘀、乳腺增生、乳癖結塊、乳癰初起、乳房脹痛[10]。但由于先前制劑的技術水平、輔料有限，導致該制劑存在著服用量大（其規格為9 g/丸，一次2～3丸，一日3次，每日服用量在54～81 g）、口感差、攜帶不便、起效緩慢等缺點。故根據方中藥材的有效成分及理化性質，運用現代科學技術和設備對理氣散結丸這一傳統劑型進行劑型改進，研制出了一種生物利用度高、服用量小、攜帶方便的新制劑——理氣散結顆粒，以達到提高原有劑型質量及順應性的目的。根據《四川省醫療機構制劑研究技術指南（試行版）》[11]中的規定：“處方組成含有法定標準中標識有毒性或現代毒理學證明有毒性的藥材，需報送注冊急性毒性、長期毒性和藥效學資料”。由于本處方中含有山慈菇和蜂房兩味有毒藥物，應選用疾病的相關動物模型，全面評價理氣散結顆粒的理氣調血、散結止痛等作用的藥理學基礎。故本文研究理氣散結顆粒對束縛筒致肝氣郁結模型大鼠行為學的影響，以為后期評價理氣散結顆粒對肝氣郁結的預防和治療作用提供實驗基礎。

1 材料

1.1 儀器

BP-121S電子天平（德國賽多利斯儀器有限公司）；BS-600L電子秤（上海有聲衡器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

理氣散結顆粒（批號：151125，規格：15 g/袋，每g顆粒相當于0.538 4 g原藥材）；理氣散結丸（理氣散結顆粒原劑型，批號：160812，規格：9 g，每g丸劑相當于0.434 8 g原藥材）均來源于達州市中西醫結合醫院；逍遙丸（仲景宛西制藥股份有限公司，批號：151221，規格：每8丸相當于3 g原藥材）；小金丸（九寨溝天然藥業集團有限責任公司，批號：160114，規格：0.6 g）；氯化鈉注射液（四川科倫藥業股份有限公司，批號：L216090908，規格：500 mL ∶ 4.5 g）；水合氯醛（成都市科龍化工試劑廠，批號：20111123）。

1.3 動物

SPF級SD大鼠80只，♀，體質量（200±20） g，由成都達碩實驗動物有限公司提供，實驗動物生產許可證號：SCXK（川）2015-030，四川省實驗動物質量合格證號：51203500000542。大鼠購入后，飼養于成都中醫藥大學溫江校區科技樓[實驗動物使用許可證號：SYXK-（川）2014-124]，每籠5只，室溫控制在20～25 ℃、相對濕度控制在50%～65%。

2 方法

2.1 分組與給藥

將80只大鼠按照體質量分層后隨機分為8組，分別為空白對照組、模型對照組、逍遙丸對照組（陽性對照a，750 mg/kg，以生藥量計）、小金丸對照組（陽性對照b，200 mg/kg，以丸質量計）、理氣散結丸對照組（原型對照， 1 957 mg/kg，以生藥量計）和理氣散結顆粒低、中、高劑量組（978.5、1 957、3 914 mg/kg，以生藥量計），每組10只。逍遙丸對照組、小金丸對照組和理氣散結丸對照組給藥劑量均根據相應藥物的臨床人用劑量和人與大鼠的用藥系數計算而得，其中理氣散結丸的劑量為臨床等效劑量的5倍，其余均為臨床等效劑量；因理氣散結顆粒沒有臨床用藥經驗和動物實驗數據，故在實驗方案設計時，理氣散結顆粒中劑量的日服劑量選擇與理氣散結丸日服原藥材量一致以方便對比研究，故按照理氣散結丸的用藥標準，理氣散結顆粒低、中、高劑量分別為人（60 kg）臨床等效劑量的2.5、5、10倍。各給藥組大鼠均以20 mL/kg灌胃給藥（以生理鹽水溶解），空白對照組和模型對照組大鼠灌胃等體積生理鹽水，每天給藥1次，連續給藥21 d。

2.2 造模

每天給藥1 h后，通過束縛法[12]復制大鼠肝氣郁結模型。造模用的束縛器（專利號：ZL201720527639.4）為自制：采用保齡瓶狀的硬塑料瓶制作[13]，上細下粗，原長約24 cm，上口徑（瓶口）約2.5 cm，下口徑約6.5 cm并制作氣孔（氣孔為4列，每列9～10個氣孔），將瓶底剪開作為出入口，剪后瓶身約長21 cm。大鼠在束縛時用6 cm寬的透明膠帶將瓶底與瓶身粘合固定，束縛結束后去掉透明膠帶即可。每日束縛制動1 次，每次持續3 h，連續造模21 d。造模結束后，采用鼠尾懸吊實驗、糖水偏嗜度實驗、曠場行為學實驗來檢測大鼠的肝郁程度[14]。

2.3 一般狀況觀察

造模期間，每日觀察各組大鼠的精神狀態、自發活動、被毛及大便性狀等一般狀況的變化。

2.4 體質量和飼料消耗量測定

在給藥前1天和給藥后第1、7、14、20天，稱定大鼠體質量；并計算每籠大鼠的飼料消耗量（g/kg），即每天每籠大鼠8～10 h內消耗的飼料量與每籠大鼠體質量總和的比值。

2.5 鼠尾懸吊實驗

第21天造模結束2 h后，在安靜、暗光的環境下，握住大鼠的尾巴根部1/3處，將大鼠頭向下固定在自制的大鼠懸尾實驗架上[15-17]（鼠尾夾采用長尾票夾）。每只大鼠觀察5 min，并記錄其不動時間（大鼠處于完全放松、靜止不動狀態的累計時間）以及掙扎次數（大鼠由倒掛向上翻轉的總次數）。

2.6 糖水偏嗜度實驗

正式實驗前先訓練大鼠適應含糖飲水：每籠同時放置2個水瓶，第1次放置24 h（造模第19天），兩瓶均裝有1%蔗糖水；第2次放置24 h（造模第20天），1瓶裝有1%蔗糖水，另1瓶裝純凈水[17-18]。造模第21天后，大鼠禁食、禁水24 h，然后進行基礎糖水/純水消耗實驗，即同時給予每籠大鼠事先定量好的兩瓶水（1瓶1%蔗糖水和1瓶純凈水），自由飲水。1 h后，取走兩瓶水并稱定其質量（g），計算大鼠的總液體消耗量、糖水消耗量、純凈水消耗量以及糖水偏嗜度[糖水偏嗜度（%）=糖水消耗量/總液體消耗量×100%]。

2.7 曠場行為學實驗

造模第21天后26 h，亦即糖水偏嗜度實驗結束后1 h開展曠場行為學實驗 [13]。采用自制矩形曠場行為學實驗敞箱[長寬高為150 cm×150 cm×30 cm，底面用直線均勻劃分為面積相等的25塊方格]進行實驗。在暗光條件下，以大鼠穿越方格數（4爪均進入的方格方可計數）作為水平活動得分：穿越1格為1分；若大鼠沿線行走，每走10 cm為1分。以大鼠直立次數作為垂直活動得分：兩前肢騰空或攀附墻壁為1分。將水平活動得分和垂直活動得分相加，即為行為總得分。每只大鼠均測試1次，每次持續時間為3 min。

2.8 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計量資料以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析。并應用Levene檢驗進行方差齊性檢驗，當方差齊時組間兩兩比較采用LSD檢驗，方差不齊時組間兩兩比較采用Tamhanes T2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

3 結果

3.1 一般狀況觀察結果

觀察期內，空白對照組大鼠的攝食、飲水和行為等均正常，其余各造模組大鼠在造模一段時間后，先后出現了少動、大便干結和惡臭等癥狀，但未見其他毒性反應和死亡現象。

3.2 體質量及飼料消耗量測定結果

3.2.1 體質量變化 與給藥前1天比較，在給藥第1天時，各組大鼠的體質量差異均無統計學意義（P>0.05）；在給藥第7、14、20天時，除逍遙丸對照組與和小金丸對照組外，其余各組大鼠體質量均顯著升高（P<0.05或P<0.01）。與空白對照組比較，在給藥前1天及給藥不同時間后，模型對照組大鼠體質量差異均無統計學意義（P>0.05）；與模型對照組比較，除逍遙丸對照組大鼠體質量在給藥前1天以及給藥第1、7、14、20天時顯著降低外（P<0.05或P<0.01），其余各組大鼠體質量差異均無統計學意義（P>0.05），提示各組大鼠的體質量均呈穩定自然增長態勢，結果見表1。

3.2.2 飼料消耗量變化 與給藥前1天比較，在給藥第1天時，各組大鼠適量消耗量差異均無統計學意義（P>0.05）；在給藥第7天時，空白對照組、模型對照組、小金丸對照組和理氣散結顆粒中、高劑量組大鼠的飼料消耗量顯著減少（P<0.05）；在給藥第14天時，模型對照組、小金丸對照組、理氣散結丸對照組和理氣散結顆粒中、高劑量組大鼠的飼料消耗量顯著增加（P<0.05）；在給藥第20天時，理氣散結丸對照組和理氣散結顆粒中、高劑量組大鼠的飼料消耗量顯著增加（P<0.05）。與模型對照組比較，理氣散結丸組大鼠在給藥第20天時飼料消耗量顯著增加（P<0.05），其余各組大鼠給藥不同時間后飼料消耗量差異均無統計學意義（P>0.05），結果見表2。

3.3 鼠尾懸吊實驗結果

與空白對照組比較，模型對照組大鼠的懸吊不動時間顯著延長（P<0.05）；與模型對照組比較，逍遙丸對照組、小金丸對照組、理氣散結丸對照組和理氣散結顆粒低、中劑量組大鼠的懸吊不動時間顯著縮短（P<0.05或P<0.01），小金丸對照組、理氣散結丸對照組和理氣散結顆粒中劑量組大鼠的掙扎次數顯著增加（P<0.05或P<0.01）；與理氣散結丸對照組比較，理氣散結顆粒高劑量組大鼠的懸吊不動時間顯著延長（P<0.05），掙扎次數顯著減少（P<0.01），結果見表3。

3.4 糖水偏嗜度實驗結果

與空白對照組比較，模型對照組大鼠的糖水消耗量、總液體消耗量、糖水偏嗜度均顯著減低（P<0.01）；與模型對照組比較，小金丸對照組、理氣散結丸對照組和理氣散結顆粒低、中劑量組大鼠的糖水消耗量、總液體消耗量、糖水偏嗜度均顯著升高（P<0.05或P<0.01），逍遙丸對照組大鼠的糖水消耗量、糖水偏嗜度顯著升高（P<0.01），理氣散結顆粒高劑量組大鼠的糖水消耗量、總液體消耗量顯著升高（P<0.01），各組大鼠的純水消耗量差異均無統計學意義（P>0.05）；與理氣散結丸對照組比較，僅理氣散結顆粒低劑量組大鼠的糖水消耗量顯著升高（P<0.05），其余各組上述指標差異均無統計學意義（P>0.05），結果見表4。

3.5 曠場行為學實驗結果

與空白對照組比較，模型對照組大鼠的行為總得分顯著降低（P<0.01）；與模型對照組比較，逍遙丸對照組、小金丸對照組、理氣散結丸對照組和理氣散結顆粒低、中劑量組大鼠的行為總得分均顯著升高（P<0.05或P<0.01）；與理氣散結丸對照組比較，理氣散結顆粒低、中、高劑量組大鼠的行為總得分差異均無統計學意義（P>0.05），結果見表5。

4 討論

逍遙丸由柴胡、白芍、當歸、茯苓、白術、炙甘草、薄荷七味藥材組成，諸藥配伍，共奏疏肝解郁、健脾養血之功[19]，為中醫藥治療抑郁癥的最常用經典方，故本文選擇其為陽性對照藥。另外，小金丸由人工麝香、乳香（制）、五靈脂（醋炒）、當歸（酒炒）、地龍、香墨等組成，諸藥配伍，共奏散結消腫、化瘀止痛之功[20]，而理氣散結顆粒亦有理氣調血、散結止痛的功效，主治肝郁血瘀，考慮到理氣散結顆粒與小金丸改善抑郁癥狀的功能作用有相似之處，故本文亦將小金丸作為陽性對照藥，這有利于從散結止痛這個方面進一步闡釋其作用機制。

鼠尾懸吊實驗是經典的反映大鼠心理抑郁程度的行為學評判實驗，主要通過大鼠的懸吊不動時間和掙扎次數來反映大鼠的心理抑郁程度，其懸吊不動時間越長、掙扎次數越少，表明大鼠心理抑郁程度越重[21]。在糖水偏嗜度實驗中，糖水偏嗜度的下降是衡量快感缺乏的有效客觀指標，動物糖水消耗量和糖水偏嗜度的變化，能反映肝氣郁結的核心癥狀——快感缺失的改變情況[22]。曠場行為實驗法是一種能夠反映大鼠自發行為、探究活動及情緒反應的方法，行為總得分越低，說明大鼠越消極[23]。本研究結果顯示，中劑量理氣散結顆粒能增加大鼠在鼠尾懸吊時的掙扎次數，低、中劑量理氣散結顆粒能縮短大鼠在鼠尾懸吊時的懸吊不動時間；低、中、高劑量理氣散結顆粒均能明顯增加大鼠的糖水偏嗜度，其作用強度依次為低劑量>中劑量>高劑量；低、中劑量理氣散結顆粒能明顯升高曠場行為實驗中行為總得分，其作用強度依次為低劑量>中劑量>高劑量。

綜上，理氣散結顆粒能明顯改善束縛筒致大鼠肝氣郁結時的心理抑郁程度、快感缺失、自發行為減少、探究活動減少及情緒降低等癥狀，并且低、中劑量與理氣散結丸的作用強度相當。在給藥前1天，逍遙丸對照組大鼠的體質量較模型對照組明顯減輕，其主要原因是實驗動物分組進行于給藥前2天，分組時各組間體質量并無明顯差異，實驗分組是均衡的。但飼養2天后，逍遙丸對照組大鼠的體質量呈現降低趨勢，由于本實驗的主要測試指標和體質量的相關性不大，故而未進行二次分組。且本研究結果顯示，在3個劑量中以理氣散結顆粒低劑量的作用最強，其次為中劑量，再次為高劑量，該量效關系提示，實驗前根據理氣散結丸臨床成人日用劑量設置的理氣散結顆粒的大鼠中劑量（生藥量相同），其作用強度不如低劑量，這可能是因為調整理氣散結丸的制備工藝后，理氣散結顆粒的藥效物質基礎與拮抗作用成分之間的比例發生了變化，從而出現了該結果，這也進一步提示理氣散結顆粒的臨床等效劑量可以較理氣散結丸少，這不僅減少了潛在的不良反應，而且降低了用藥成本。

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（收稿日期：2018-08-03 修回日期：2018-12-03）

（編輯：林 靜）