嗜酸性粒細胞的生物學特征及在哮喘中的作用機制研究進展

王鵬 路超 王寧

【摘 要】 哮喘在世界范圍內發病率非常高，發病機制非常復雜。嗜酸性粒細胞是具有多種免疫調節功能，在哮喘中發揮重要作用。本文對近幾年國內外關于嗜酸性粒細胞的生物學特征及在哮喘中的作用機制展開綜述，為進一步開發靶向嗜酸性粒細胞治療哮喘的新策略提供參考。

【關鍵詞】 嗜酸性粒細胞;哮喘;生物學特征;作用機制

【中圖分類號】 R753 ? ?【文獻標志碼】A ? ?【文章編號】1005-0019（2019）19-298-01 ?哮喘在世界范圍內發病率非常高，大約十人就有一人診斷為哮喘，而隨著經濟的發展，哮喘的發病率在世界范圍內呈上升趨勢[1]。嗜酸性粒細胞（EOS）是在哮喘中具有免疫調節功能的多功能細胞[2]。因此，關于EOS的在哮喘中的功能性研究對于哮喘治療具有深遠的意義。

1 EOS的生物學特征

EOS是一類人體固有免疫細胞，具有多種生物學功能[2-3]。骨髓中存在EOS儲存庫，為EOS到局部組織提供了動力學基礎[2-3]。IL-3、IL-5、GM-CSF對EOS的發育分化起重要作用，均由5q31基因編碼，其中IL-5是對EOS發育的關鍵因子[2-4] 。健康人外周血中成熟EOS相對較少，EOS由于具有雙葉核和大顆粒，很容易與中性粒細胞細胞區別[2-4]。

最近研究表明小鼠肺部EOS存在不同亞群。根據細胞表面標志物的表達可將小鼠肺部EOS分為募集的炎癥性EOS （iEos）和定居性EOS （rEos），而且在血液中也存在類似于肺部定居性EOS的EOS群[5]。rEos 亞群可調節樹突狀細胞的成熟，這類EOS的功能研究的不是太清楚[2，5]。

2 EOS在炎癥部位的浸潤機制

EOS表達配體的表面受體，支持生長、粘附、趨化、脫顆粒和細胞與細胞的相互作用[6]。 Eotaxin是CC趨化因子家族，包括CCLl1、CCL24和CCL26 [6]。 Eotaxin對EOS的趨化高度特異，并對穩態及炎癥條件下EOS遷移均起重要作用[2-3]。另外EOS表達白細胞介素-5受體亞基-α（IL-5Rα）、以及唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素8（SIGLEC- 8）和SIGLEC-F（也稱為SIGLEC-5），模式識別受體（PRR）對EOS功能也很重要[2-3]。炎癥條件下，通過內皮細胞和EOS相互作用，EOS遷出骨髓，在Eotaxin的趨化下遷移到達炎癥部位，在血管內經歷滾動、黏附、錨定、滲出多個階段，在這些過程中有多種黏附分子及選擇素的參與[2-3]。EOS表面的配體首先與內皮細胞上相應的粘附分子結合，進而通過內皮之間的縫隙進入局部組織，Mac-1/ICAM-1、VLA-4/VCAM-1及DP 受體在EOS跨血管內皮細胞遷移起重要作用，PGD2 是EOS趨化、 激動蛋白聚合、CD11b分子表達的有效刺激物質，說明除了傳統的DP受體，EOS還有新型的DP受體，該受體與PGD2 誘導的嗜酸性細胞的活化有關[2-3]。透過血管內皮細胞，EOS經過細胞外基質，在一系列趨化因子作用下運動至炎癥區[2，3，6]。

3 EOS在哮喘中的功能

3.1 EOS與氣道炎癥反應 EOS浸潤是哮喘炎癥反應的重要特征， EOS浸潤程度與氣道重塑、肺功能衰退與重度哮喘的嚴重程度有關，而且與肺總量、胸腔氣體容量也呈顯著正相關[1-3，7]。 EOS可以產生大量堿性蛋白、半胱氨酰、白三烯、一系列的細胞因子和趨化因子，進而可以引起氣道上皮損傷、支氣管收縮、炎癥細胞聚集等癥狀。因此，EOS是慢性哮喘患者氣道主要的炎癥細胞[1-3]。EOS促進某些類型的哮喘有大量文獻支持，這些結果主要基于急性和慢性過敏原激發的過敏性小鼠模型的研究[1-3]。抗原致敏和再刺激，與卵清蛋白或曲霉菌種類一起誘導過敏性氣道疾病是典型的過敏性哮喘模型，這種模型可以復制許多過敏性哮喘的特征，包括氣道中Th2細胞和EOS數量增加[1-3]。

最近研究表明，肺部存在定居性rEOS，肺rEos表現出獨特的形態和表型特征，它們與房塵螨（HDM）誘發的過敏性氣道炎癥期間招募到肺部的炎性iEOS形態和功能上都不相同。此外，研究表明肺rEos具有顯著的預防肺Th2免疫、抵抗吸入性過敏原的作用，從而有助于維持小鼠肺內穩態下的平衡[5]。雖然廣泛的研究已經將EOS作為哮喘的中心效應細胞，并且作為解決該疾病的重要臨床目標，但是這種顆粒細胞在哮喘發病進展中的作用一直是爭論的焦點，這一爭論部分源于人類哮喘與哮喘實驗鼠模型之間的區別[1-3]。 在實驗模型中，IL-5阻斷可以抑制呼吸道抗原反應引起的肺EOS增多，但不一定降低AHR相關[1-3]。

3.2 EOS與氣道重塑 哮喘氣道中EOS可以促進成纖維細胞增殖，促進膠原蛋白的合成，肌纖維母細胞成熟，進而哮喘氣道結構[6，8]。活化的EOS可以合成和分泌TGF-β 細胞因子，進而促進成纖維細胞的生成與增殖，并可以促進氣道平滑肌細胞增殖，因此，在氣道重塑過程中發揮重要作用 [6]。另外，在哮喘患者的支氣管肺泡灌洗液中濃度升高的EOS顆粒蛋白（例如MBP）可以誘導多種宿主組織的細胞毒性，包括呼吸上皮細胞胞。由MBP引發的肥大細胞和嗜堿性粒細胞直接脫顆粒也與疾病發生有關[9，10]。除了細胞毒性，MBP通過引起迷走神經毒蕈堿M2受體的功能障礙直接增加平滑肌反應性，這進而導致氣道高反應性（AHR）的過程[9，10]。此外，EOS顆粒蛋白含有所有需要合成半胱氨酰白三烯的生化物質，可以產生大量的半胱氨酰白三烯，這些介質與氣道重塑密切相關[9，10]。

4 哮喘目前治療方案

糖皮質激素是目前最有效的治療方法，用于減少血液和組織中的EOS數，但皮質類固醇的多效性可能會導致潛在的有害副作用，并限制其治療用途。 針對EOS生長因子IL-5的治療在動物研究中有效，并通過臨床測試，最近被美國FDA批準上市[11]。基于EOS本身、EOS生成或遷移理念，催生了兩種人源化IL-5特異性單克隆抗體mepolizumab和reslizumab，兩者的作用機理是通過阻斷IL-5與IL-5Rα的結合，進而達到治療哮喘的目的。評估內源性和外源性PRR配體在EOS反應中的作用，并闡明EOS脫粒與組織重塑之間的關系，這將是未來研究的重要目標。更好地理解EOS生物學特性及其它功能，將有助于開發以EOS失調為特征的疾病的新治療策略。

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