腎移植術后BK病毒感染的診治現況

劉斌　周洪瀾

摘 要：腎移植術后BK病毒感染是導致移植腎丟失的主要原因之一，早期診斷和治療BK病毒感染對改善其預后至關重要。本文主要對目前腎移植術后BK病毒感染的診治現狀做一綜述。

關鍵詞：腎移植;BK病毒;BK病毒相關性腎病

BK病毒相關性腎病（BK virus-associated nephropathy，BKVAN）已日益成為腎移植術后移植腎丟失的重要原因，病毒尿癥、病毒血癥和BKVAN率分別為35-40%、11-13%和1-10%[1]，其導致的腎移植失敗率，在24個月內可達到50%-80%[2]。腎移植術后BK病毒感染的治療刻不容緩，本文就腎移植術后BK病毒感染的診療現況做一綜述。

一、BK病毒的生物學及流行病學特點

人多瘤病毒1型，通常稱為BK病毒，屬多瘤病毒科，首次發現是1971年在蘇丹腎移植受者的尿液中分離出的。其直徑40-45nm，無包膜，呈二十面體，有一個由大約5000個堿基對組成的雙環DNA鏈。BKV在普通人群中普遍存在，人與人之間的確切傳播途徑尚不清楚，最普遍的假設是通過呼吸道傳播。血清學研究表明，原發性感染發生在兒童早期，年齡中位數為4-5歲，其血清流行率在4歲左右達到90%以上[3]。免疫功能正常者通常無癥狀，此后病毒在腎小管上皮等部位進入潛伏期。

二、BK病毒的病程進展

腎移植受者應用免疫抑制劑后免疫功能受損，BK病毒可能重新激活，引起病毒尿癥、病毒血癥、出現BKVAN，最終導致移植腎失功。BK病毒再激活最早可在受者尿液觀察到誘餌細胞（病毒感染的尿路上皮細胞）或出現BK病毒DNA，稱為BK病毒尿癥，之后在受者血中檢測到BK病毒稱為BK病毒血癥，95%的可檢測病毒血癥發生在移植后的前2年[4]，當病毒載量超過10000拷貝/mL時，應進行移植腎活檢。

腎活檢中發現病毒包涵體則高度提示BKVAN的診斷，根據Banff分類[5]，將多瘤病毒性腎病分為3個階段：A級是指沒有急性腎小管壞死的炎癥改變;B級是指腎小管上皮細胞溶解和急性腎小管壞死;C級表現為間質纖維化。移植腎預后與病理嚴重程度相關，2年的移植腎存活率在A級為90%，而在B級和C級分別只有70%和50%[6]。

三、腎移植術后BK病毒感染的治療

根據腎臟疾病改善全球預后組織（KDIGO）的建議[7]，BK病毒篩查應在移植術后3-6個月每月一次，然后每3個月進行一次，直到移植后第一年結束;如出現不明原因的血清肌酐升高和治療后急性排斥反應，應增加頻率重復檢測;對尿液BK病毒陽性受者應進行為期2年病毒血癥檢測。

當病毒重新激活時，唯一推薦的治療方法是減少免疫抑制，但同時應注意發生急性排斥反應的風險。一種常見的治療方案是將鈣調磷酸酶抑制劑劑量分1或2步減少25-50%，然后將抗增殖劑減少50%或停止使用抗增殖劑，同時降低皮質類固醇劑量[8]。

視患者病情可同時聯合應用抗病毒藥物。西多福韋是一種病毒DNA聚合酶抑制劑，對多種病毒病原體具有活性。但考慮到西多福韋的腎毒性，也可能導致葡萄膜炎和骨髓抑制，對其在腎移植受者中的應用應慎重。來氟米特是一種同時具有抗病毒和免疫抑制特性的藥物，其抗病毒特性體現在DNA復制的抑制作用方面，免疫抑制活性來源于其抑制嘧啶合成的能力，導致細胞增殖減少。因此，來氟米特不應與其他抗增殖藥物一起使用。靜脈注射免疫球蛋白治療BKVAN已表現出其免疫調節作用以及結合和清除病毒和細菌毒素的潛力[9]。氟喹諾酮是治療常見細菌感染的最廣泛使用的抗生素之一，但其對DNA拓撲異構酶II的作用也使其對多種非典型病原體以及幾種病毒具有部分活性[10]。

總之，BK病毒攜帶狀態在一般人群中普遍存在，如何科學有效監測腎移植術后BK病毒的激活，防止其病程演變導致移植腎丟失是目前移植界的關注熱點，目前BK病毒的治療手段仍較匱乏，尋求統一的診治方案仍是今后的努力方向。

參考文獻：

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[3]Laskin B L，et al.Antibodies to BK virus in children prior to allogeneic hematopoietic cell transplant[J].Pediatr Blood Cancer，2015.62（9）：1670-1673

[4]Hirsch H H，et al.Polyomavirus-associated nephropathy in renal transplantation：interdisciplinary analyses and recommendations[J].Transplantation，2005279（10）：1277-1286

[5]Haas M，et al.Banff 2013 meeting report：inclusion of c4d-negative antibody-mediated rejection and antibody-associated arterial lesions[J].Am J Transplant，201414.（2）：272-283

[6]Nickeleit V.Polyomaviruses and disease：is there more to know than viremia and viruria？[J].Curr Opin Organ Transplant，2015.20（3）：348-358

[7]Group.K D I G O K T W. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients[J].Am J Transplant，2009.9 Suppl3：S1-155

[8]Gonzalez S，et al.BK Virus Nephropathy in Kidney Transplantation：An Approach Proposal and Update on Risk Factors，Diagnosis，and Treatment[J].Transplant Proc，2015.47（6）：1777-1785

[9]Jordan S C，et al.Clinical aspects of intravenous immunoglobulin use in solid organ transplant recipients[J].Am J Transplant，2011.11（2）：196-202

[10]Lee B T，et al.Efficacy of levofloxacin in the treatment of BK viremia：a multicenter，double-blinded，randomized，placebo-controlled trial[J].Clin J Am Soc Nephrol，2014.9（3）：583-589

作者簡介：

劉斌，男，碩士研究生，研究方向：泌尿系腫瘤診治及腎臟移植。

通訊作者：

周洪瀾，男，博士研究生導師，主任醫師，研究方向：泌尿系腫瘤診治及腎臟移植。