噬血細胞綜合征治療進展

張婷

摘要：噬血細胞綜合征（HPS）又稱為噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥，是一種病理性免疫激活引起過度炎癥反應的臨床綜合征，臨床分為繼發性和原發性。由于病因多，發病機制復雜，臨床表現多樣化，診斷難度大，漏診、誤診的可能性大。本文就HPS的病因、發病機制、診斷及治療等方面的研究進展進行綜述，以期為臨床診治HPS提供一定的理論依據。

關鍵詞：噬血細胞綜合征;免疫;炎癥反應

中圖分類號：R725.5 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.22.015

文章編號：1006-1959（2019）22-0046-03

Progress in the Treatment of Hemophagocytic Syndrome

ZHANG Ting

（Department of Hematology，Tianjin Children's Hospital，Tianjin 300000，China）

Abstract：Hemophagocytic syndrome （HPS）， also known as hemophagocytic lymphohistiocytosis， is a clinical syndrome in which pathological immune activation causes excessive inflammatory response， clinically divided into secondary and primary. Due to many causes， the pathogenesis is complicated， the clinical manifestations are diversified， the diagnosis is difficult， and the possibility of missed diagnosis and misdiagnosis is high. This article reviews the research progress in the etiology， pathogenesis， diagnosis and treatment of HPS， in order to provide a theoretical basis for clinical diagnosis and treatment of HPS.

Key words：Hemophagocytic syndrome;Immunity;Inflammatory response

噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）是一種多器官、多系統受累，呈進行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細胞增生性疾病，主要表現為發熱、肝脾腫大，全血細胞減少，部分患者還存在凝功能障礙和肝功能受損。HPS發病通常較急，加之病情進展快，診斷難度大，病死率極高，嚴重威脅患者的生命安全[1]。本文現對HPS病因、發病機制及近年來診治研究進展進行綜述，旨在臨床早期診斷和治療HPS提供一定的參考依據。

1 HPS 病因

1.1原發性HPS ?原發性HPS的發生受基因突變影響，如基因突變細胞毒性T細胞功能發生改變，或缺失該項功能。該病有家族史，多發生于2歲以下嬰幼兒，且發病年齡越小，病死率越高。目前已經發現五種家族性HPS相關的突變基因，依據突變相關基因，可將家族性HPS分為五個亞型，其中各個亞型對應的異常基因依次為HPLH1、穿孔素基因（PRF1）、UNC13D、STX11、STXBP2[2]。治療的根本方法是亞基因造血干細胞移植。免疫缺陷相關HPS發生相關免疫缺陷率較高，且男性居多，年齡均在20歲以下。

1.2繼發性HPS ?繼發性HPS可發生于各個年齡段，可能與各種原發病相關。常見的病因包括自身炎癥反應、惡性腫瘤、感染、自身免疫性疾病等。自身炎癥反應與自身免疫性疾病在兒童中發生主要以幼年特發性關節炎為主。成年人則以系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風濕性關節炎為主。惡性腫瘤本身會影響組織細胞，出現增生，或影響細胞因子進而誘發HPS[3]，患者多采用放化療治療，而長期放化療嚴重破壞患者的免疫力，增加了感染發生的幾率。此外，采用免疫抑制劑、器官移植等治療方法，均會降低患者機體免疫力，增加感染風險和HPS發病率[4]。

2 HPS的發病機制

目前關于HPS的具體發病機制尚不清楚，有研究顯示該病主要是由穿孔素依賴的細胞毒作用存在缺陷，導致的多系統產生炎癥反應。細胞毒作用主要由細胞毒性T細胞（CTL）和自然殺傷細胞（HK）介導，病理表現包括形成細胞因子風暴和T淋巴細胞及巨噬細胞的過度增殖或活化[5]。穿孔素依賴細胞活化凋亡機制，CTL和HK分泌的細胞素顆粒包含顆粒酶、穿孔素以及各種裂解蛋白。在誘導細胞凋亡活性時，CTL和HK黏附于靶細胞后與抗原2MHC復合物相互作用，導致細胞釋放毒顆粒，顆粒酶與穿孔素相互作用下使靶細胞凋亡[6]。而非分泌途徑是通過T細胞表面的Fas配體與靶細胞上表達的Fas受體共同作用實現的。

不論任何因素阻斷以上兩種不同途徑，均會導致機體內抗原物質不能及時清除，體內持續存在抗原物質，機體免疫系統遭受連續刺激，使抗原特異性T細胞增長失控。CTL大量增殖的同時會產生大量干擾素，巨噬細胞在其作用下分泌大量炎癥因子，形成高細胞因子血癥即上述的細胞因子風暴。與此同時，負調控因子抑制Th1細胞和巨噬細胞活化和相關細胞因子的分泌。各種細胞炎癥因子均參與HPS的發生、發展，其中白介素IL-12刺激NK細胞和CTL，促使兩者增殖并分泌腫瘤壞死因子（TNF-α）;IL-12可促進初始T細胞向Th1細胞分化并分泌IFN-1;IL-18 則與IL-12可促進T細胞的活化及干擾素[7]。TNF-α、IL-1屬于常見趨化因子，兩者會使中性粒細胞和單核細胞運動道感染部位[8]。

3 HPS的診斷

目前HPS的診斷主要依據臨床表現、實驗室檢查、組織病理學表現綜合判斷。患者表現為長期發熱、血細胞減少、肝脾腫大，少數患者伴有皮疹、淋巴結腫大。實驗室檢查包括血清鐵蛋白升高、纖維蛋白原下降、甘油三酯升高、膽紅素水平升高，均為該病的特征性表現。血細胞表現在疾病早期較為少見，多見于疾病進展期。

HPS的國際診斷標準[10]：肝、脾、淋巴結腫大，血細胞減少，血紅蛋白低于90 g/L;發熱持續7 d以上，最高體溫38.5℃;甘油三脂≥ 3.0 mmol/L，血小板<100×109/L，中性粒細胞<1.0×109/L;纖維蛋白原≤1.5 g/L;組織細胞占骨髓涂片有核細胞的比例為2% 或以上，其中噬血組織細胞≥1%;NK細胞的活性呈現出降低或者缺失;高血清鐵蛋白（達500 ng/ml以上）;可溶性CD25 在2400 U/ml 以上。患者只要符合以上5項，均可得診斷。由于該病會引起中樞神經系統不可逆損害，且極易造成死亡，對于不明發熱、肝脾腫大、血細胞減少患者應警惕HPS的可能。對于懷疑或已有中樞神經系統受累患者可行相應的頭顱影像學篩查，必要時還可行腦脊液檢查，及早控制病情，減輕中樞神經系統受累導致的日常生活能力下降，甚至死亡[11]。

4 HPS的治療

4.1 HLH-94和HLH-2004治療方案 ?HLH-94方案主要為依托泊苷與地塞米松聯合治療，以個體情況判斷為依據。HLH-2004方案是公認的治療方案，采用地塞米松、免疫球蛋白、依托泊苷等，抑制過度炎癥反應和系統衰竭[12]。該方案治療第1～8周采用誘導治療，持續治療為地塞米松聯合依托泊苷加環孢素，誘導治療結束后需維持治療32周。成人HPS主要采用依托泊苷治療（常規劑量100 mg/m2）。有研究顯示[13]，采用依托泊苷聯合地塞米松治療可獲得確切治療療效。但是依托泊苷容易引起肝腎損傷，臨床如果發生肝腎損傷，可減少劑量（50%～70%），肝功能恢復后可適當上調劑量。如果肝腎功能損傷患者，腎小球清除率小于50 ml/min劑量應減少25%。

4.2 MAS治療 ?風濕性相關HPS標準治療方法是連續3 d大劑量甲潑尼龍，每天劑量為30 mg/kg。依據療效調整劑量[2～3 mg/（kg·d）]，繼續治療2～4 d，臨床效果不佳可選用環孢素治療[14]。對風濕性相關HPS病因有效區分，對臨床治療具有重要的指導意義。因過度炎癥反應，與細胞毒性T淋巴細胞功能障礙無關者，IL-1受體拮抗劑針對性治療可獲得較好療效。臨床對于MAS所有患者均應徹底篩查相關誘發因素，以選擇更佳治療方案。

4.3病毒相關HPS的治療 HPS中EB病毒感染最常見，采用地塞米松、依托泊苷治療均可取得良好的效果。但因個體免疫抑制存在差異，導致臨床治療效果存在差異[15]。成人HPS早期臨床應用依托泊苷治療，可有效阻止不可逆臟器損傷。對于兒童病毒相關性HPS治療，包括依托泊苷和糖皮質激素在內的免疫化學療法。也可采用大劑量甲基潑尼松龍聯合氟達拉濱的治療方案。環孢素是一種強效的免疫抑制劑，對T 細胞有明顯抑制作用，是HPS-04 治療方案中主要的藥物。糖皮質激素聯合環孢素可以控制高細胞因子血癥[16]。對于老年患者藥物應減量，長期使用依托泊苷存在骨髓抑制的風險，同時會降低免疫功能恢復，增加再次感染的風險。因此，臨床應盡早有效治療，并重視病毒相關嚴重程度對病程的影響。病情較輕者可使用短期糖皮質激素或靜脈注射免疫球蛋白治療。如果主要在B淋巴細胞進行EB病毒復制，利妥昔、糖皮質激素單抗治療均有效。若糖皮質激素治療效果不佳，可聯合利妥昔單抗療法（劑量：375 mg/m2，1次/周），連續治療2～4周[17]。

4.4腫瘤相關HPS治療 ? 在積極治療原發腫瘤的同時，還應針對治療HPS，以有效控制炎癥反應。如果不有效控制，病情進展迅速會導致器官衰竭。環孢素具有高的抗炎作用，聯合免疫球蛋白治療，可控制炎癥反應[18]。在疾病進展迅速情況下，為了防止器官衰竭，可調整依托泊苷劑量以控制原發性惡性腫瘤。與此同時，高劑量肱骨化療方案聯合自體干細胞移植也是一種有效的治療方案，但需要嚴格控制禁忌證。

4.5異基因造血干細胞移植 有研究顯示[19]，異基因骨髓造血干細胞移植可有效治療淋巴瘤相關的HPS，也是唯一治愈的治療手段。章琴等[20]對合并中樞神經系統病變的原發性HPS患者，給予異基因造血干細胞移植，獲得了良好的遠期療效。王宇等[21]研究顯示，緩解期患兒進行異基因造血干細胞移植治療效果更佳，且對移植后病毒進行激活，通過科學合理的預處理，可最大化降低不良事件發生風險。雖然造血干細胞移植已在HPS中成功應用，但HPS患者治療是否應用異基因造血干細胞移植還需個體化。

4.6靜脈注射免疫球蛋白 靜脈注射免疫球蛋白治療一般分為兩個途徑：一種為免疫供給劑，另一種為靶向抗炎癥藥物。前者對于某些疾病引起的免疫缺陷，或化療相關免疫缺失具有良好作用。后者可阻斷受體信號接收，有效抑制補體激活，以抵消細胞因子毒性作用，常抗體缺陷疾病治療中采用替代療法的劑量。對于HPS感染患者，若應用過短期依托泊苷治療，可給予沖擊療法，以更好的控制HPS[22]。

4.7對癥支持治療 臨床對癥支持治療，主要以抗病毒、基礎疾病治療為主。抗病毒治療針對性選擇磺胺，抗真菌藥物;原發性疾病（免疫系統疾病、原發腫瘤）和并發癥治療，主要是糾正電解質紊亂、凝血功能異常、止血以及護肝;支持治療主要包括糾正電解質紊亂、及時補液、密切監測生命體征等[23]。

4.8聯合綜合治療 ?目前臨床主要給予對癥支持和并發對癥治療，無特效治療方法。通常將探索病因放在首位，同時治療基礎疾病。多采用聯合系統性化療治療，而最根本的治療方法是異體造血干細胞移植。HLH-94治療方案包括誘導治療、維持治療、造血干細胞移植。第一誘導治療包括地塞米松聯合依托泊苷治療8周，病情有所緩解立刻停止治療[24]。如果病情持續不緩解，連續治療8周后應用維持治療，該階段加入環孢素A治療，直到進行干細胞移植。隨著不斷的深入研究，優化HLH-94治療方案，出現了HLH-2004治療方案，其中將環孢素A治療提前1周，以防病情的復發。但該方案缺少大量數據研究證實。有研究顯示，在治療早期采用足量依托泊苷可提高臨床治療總有效率，主要因為依托泊苷較強的清除活化T淋巴細胞作用，可促進治療療效。動物模型研究顯示[25]，在HPS的發生、發展過程中IFN-γ具有重要的作用，特別對肝脾的損害。炎癥細胞因子IL-18可促進IFN-γ釋放，可與其結合蛋白（IL-18BP）處于相對失衡狀態，大量的游離IL-18會增加IFN-γ釋放，進而加重肝脾的損害。因此，IL-18BP將有可能成為HPS治療的新觀點。

5總結與展望

隨著對HPS發病機制的深入研究，該病治療策略也從全免疫抑制向生物制劑靶向治療轉變。T細胞在HPS發病機制中發揮著重要的作用，臨床以此為依據，采用阿侖單抗（Alemtuzumab）治療HPS具有一定的療效，適用于存在基因缺陷和免疫缺陷的患者。但目前對該強烈的免疫清除是否適用于HPS治療存在爭議。干擾素（IFN）-r在HPS的發病機制中扮演重要角色，被認為在治療HPS領域具有很好的應用前景。同時HPS治療中也在嘗試一些細胞因子的靶向生物制劑，如腫瘤壞死因子、白細胞介素IL-6、IL-8。HPS生物抑制劑是否能從生物制劑中獲得理想的治療效果還需要進一步的研究。在自身免疫性疾病和血液系統腫瘤中，可能導致HPS的發生。對于潛在的病因不明確的HPS，不推薦單獨細胞因子靶生物抑制劑治療。到目前為止，HPS發病機制尚未完全明確，且較為復雜，不論是從細胞因子還是基因方面研究，仍然存在空缺方面。更好的掌握HPS發展機制，有助于該疾病的早期識別及診斷，以期改善預后，降低死亡率。

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收稿日期：2019-10-12;修回日期：2019-10-20

編輯/肖婷婷