抗抑郁藥物治療卒中后抑郁系統評價/Meta分析的方法學再評價研究

關月 郭桂萍 王婧雯 王明明 牟菲 喬逸 李瓊閣

摘 要 目的：對已經發表的抗抑郁藥物治療卒中后抑郁的系統評價/Meta分析進行方法學質量再評價。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、SinoMed、中國知網、萬方數據、維普網、中國生物醫學文獻數據庫等數據庫，檢索時限均為建庫起至2019年12月，收集抗抑郁藥物治療卒中后抑郁的系統評價/Meta分析。篩選文獻、提取資料后，采用AMSTAR 量表評價納入文獻的方法學質量。結果：共納入33篇系統評價/Meta分析，共523項隨機對照試驗，涉及41 020例患者。AMSTAR方法學質量評分平均得分為6.76分。西酞普蘭、度洛西汀、帕羅西汀等對卒中后抑郁治療有效，但藥物間有效性結論并不一致;帕羅西汀不良反應發生率較低;舍曲林和西酞普蘭改善患者神經功能缺損情況尚不明確。結論：抗抑郁藥物治療卒中后抑郁的系統評價/Meta分析方法學質量中等，且各種藥物間的有效性、日常生活能力提高、神經功能恢復等結論存在爭議。

關鍵詞 卒中后抑郁;AMSTAR量表;方法學;質量再評價;系統評價;Meta分析

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To re-evaluate the methodology quality of published systematic review/Meta-analysis of antidepressants in the treatment of post-stroke depression. METHODS： Retrieved from Cochrane Library， PubMed， Embase， SinoMed， CNKI， Wanfang database， VIP， CBM and other databases， systematic review/Meta-analysis of antidepressants in the treatment of post-stroke depression were collected during the inception to Dec. 2019. After literature screening and data extraction， methodology quality of included literatures were evaluated by using the AMSTAR scale. RESULTS： A total of 33 systematic reviews/Meta-analysis were included， involving 523 RCTs and 41 020 patients. Average score of AMSTAR methodological quality evaluation was 6.76. Citalopram， duloxetine and paroxetine were effective for the therapy of post-stroke depression， but the conclusions about the effectiveness among antide-pressants were not consistents. The ADR incidence of Paroxetine was low. It was not clear that sertraline and citalopram may improve the neurological function of patients. CONCLUSIONS： The methodological quality of systematic review/Meta-analysis of antidepressants in the treatment of post-stroke depression is medium， and the conclusions about the effectiveness of antidepressants， improvement of daily life ability and the recovery of neurological function are still controversial.

KEYWORDS ? Post-stroke depression; AMSTAR scale; Methodology; Quality re-evaluation; Systematic evaluation; Meta-analysis

卒中后抑郁（Post-stroke depression，PSD）是指發生于卒中后，表現為一系列抑郁癥狀和相應軀體癥狀的綜合征，若未及時治療將影響卒中患者神經功能的恢復和回歸社會的能力[1]。有研究表明，卒中后1年內PSD的發生率高達33%，這不僅降低了患者的生活質量，還阻礙了卒中患者神經和認知功能的康復，甚至使其全因死亡率增加了59%[2-4]。目前，治療PSD以緩解癥狀、提高生活質量和預防復發為目標，主要藥物包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭、文拉法辛、度洛西汀、阿米替林、丙咪嗪、多塞平、曲唑酮、氟哌噻噸美利曲辛等，但治療效果的評價結果不一，如Qin B等[5]研究發現，氟西汀治療PSD的有效性優于西酞普蘭;而杜曉翔等[6]則認為，西酞普蘭治療PSD的有效性優于氟西汀。可見，學者對抗抑郁藥物治療PSD有效性的結論存有爭議，給臨床PSD治療方案的選擇造成了不便。

隨著循證醫學和PSD疾病診療的發展，雖然關于抗抑郁藥物治療PSD的系統評價/Meta分析的文獻數量逐漸增加，但其方法學質量的可靠性尚不清楚。為此，本研究對抗抑郁藥物治療PSD的系統評價/Meta分析進行方法學質量再評價，旨在探究其治療的有效性和安全性，亦為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 基于臨床隨機對照試驗（RCT）的系統評價或Meta分析;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 PSD患者，符合《國際疾病分類》[7]或《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標準》[8]中的相關診斷標準;患者性別、年齡、種族均不限。

1.1.3 干預措施 系統評價/Meta分析的干預措施：試驗組患者使用抗抑郁藥物，包括西酞普蘭、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、米氮平、文拉法辛、曲唑酮等;對照組患者使用安慰劑或非試驗組的其他抗抑郁藥物。網狀Meta分析的干預措施：試驗組同前;對照組除使用安慰劑或非試驗組的其他抗抑郁藥物外，還包括抗抑郁藥物。

1.1.4 結局指標 主要指標——①抑郁癥狀改善情況;②不良反應。次要指標——③神經功能恢復情況;④日常生活能力改善情況。

1.1.5 排除標準 ①重復發表的文獻;②綜述、動物實驗;③給予中草藥治療的文獻;④結局指標與本研究不相符的文獻;⑤其他非藥物治療手段，包括針灸、音樂、康復理療等。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、SinoMed、中國知網、萬方數據、維普網、中國生物醫學文獻數據庫等。中文檢索詞為“卒中”“抑郁”“卒中后抑郁”“藥物治療”“Meta分析”“薈萃分析”“系統評價”;英文檢索詞為“Stroke”“Depression”“Post-stroke depression”“Drug therapy”“Treatment”“Meta-analysis”“Systematic review”。檢索時限均為各數據庫建庫起至2019年12月。同時配合手工檢索、回顧參考文獻等其他檢索手段。以PubMed為例，具體檢索策略見圖1。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩位研究者獨立按照文獻檢索策略初步獲取文獻，從題目、摘要、干預措施和結局指標判斷是否納入;若存在分歧，則與第3位研究者協商裁決。提取資料包括：1）基本信息，如第一作者、發表年份、研究對象和疾病、試驗組和對照組干預措施等;2）文獻統計分析方法;3）結局指標的統計分析結果。

1.4 文獻質量評價

采用AMSTAR量表對納入文獻進行方法學質量評價，該量表共有11項內容，其中報告內容完整為1分、部分完整為0.5分、內容缺失為0分;滿分為11分，0～4分為低質量、5～8分為中等質量、9～11分為高質量[9]。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初檢共獲得相關文獻518篇，按照納入與排除標準，經閱讀標題、摘要并進一步閱讀全文后，最終納入33篇文獻[3，5-6，10-39]，文獻篩選流程見圖2。

2.2 納入研究基本信息

33篇文獻[3，5-6，10-39]均為公開發表，共523項RCT，合計41 020例患者。每篇文獻納入的RCT研究數為2～52項;23篇文獻[3，5-6，10-14，16，19，22-24，28-36，38]納入的RCT不低于10項，患者例數600～5 547例。11篇文獻[3，13，23-28，34，37，39]為抗抑郁藥物與安慰劑比較，17篇文獻[5-6，10，14-17，20，22，29-33，35-36，38]為抗抑郁藥物間比較，5篇文獻[11-12，18-19，21]為抗抑郁藥物與安慰劑或其他抗抑郁藥物比較。23篇文獻[5，12-13，15-16，18，20，22-30，32-33，35-39]的質量評價工具為Cochrane手冊偏倚風險評價工具，3篇[3，6，14]為Jadad量表，1篇文獻[34]為JBI評價手冊，6篇文獻[10-11，17，19，21，31]未進行質量評價。納入研究基本信息見表1。

2.3 納入文獻的檢索情況

有28篇文獻[3，5，12-16，18-36，38-39]檢索的數據庫≥3個，1篇文獻[6]僅檢索1個數據庫，1篇文獻[12]檢索高達10個數據庫，平均3.63個;檢索的數據庫以PubMed、Cochrane圖書館、Embase為主，詳見表2（表中，同一文獻可同時檢索多個數據庫，故該項合計值≠33;下同）。

2.4 納入文獻發表偏倚評估情況

有16篇文獻[12-14，16，22-25，27-30，32-34，37]進行了發表偏倚評價，主要評價方法為倒漏斗圖，5篇文獻[12-13，22，28，34]涉及了2種及以上評價方法，詳見表3。

2.5 納入文獻的AMSTAR評價結果

AMSTAR量表的11個條目中有5個條目被評價為報告較為完整（≥70%），分別為條目1（84.85%）、條目2（72.73%）、條目6（93.94%）、條目7（75.76%）和條目9（87.88%）。5篇（15.15%）文獻[22，28，33-35]為高質量，7篇（21.21%）文獻[6，10-11，17-19，21]為低質量，21篇（63.63%）文獻[3，5，12-16，20，23-27，29-32，36-39]為中等質量;納入文獻質量評分為1.5～11分，平均為6.76分，文獻總體質量為中等，結果見圖3。

3 討論

本研究共納入了33篇系統評價/Meta分析，共523項RCT，合計41 020例患者，納入文獻質量平均得分為6.76分，其中21篇為中等質量文獻。導致文獻質量不高的原因可能為：（1）文獻檢索策略問題。AMSTAR量表“條目3”強調，系統評價/Meta分析必須進行廣泛全面的文獻檢索，并咨詢領域專家進行補充檢索，而本研究中有多達23篇文獻[3，5-6，10-13，15-19，21-27，31，33，36-37]未進行補充檢索。（2）文獻發表偏倚評估欠缺。AMSTAR量表“條目10”要求，研究者必須評估發表偏倚，而本研究中有16篇文獻[3，5-6，10-11，15，17-21，26，31，35，38-39]未進行發表偏倚評估。將文獻按時間段劃分，2015年以前發表的14篇文獻[3，6，10-21]中僅有4篇[12-14，16]進行了發表偏倚評估，評估率為28.57%;2015年至今發表的19篇文獻[5，22-39]中有13篇[22-25，27-30，32-34，36-37]進行了偏倚風險評估，評估率為68.42%，較之前有所改善。在采用舍曲林治療PSD的Meta分析中，僅有3篇文獻[32，34，37]采用了倒漏斗圖評價發表偏倚;在采用氟西汀治療PSD的Meta分析中，僅有2篇文獻[12，25]進行了發表偏倚評價;在采用西酞普蘭治療PSD的Meta分析中，僅有5篇[14，16，22，29，33]進行了發表偏倚分析。這可能導致發表偏倚分析不充分，而發表偏倚分析不充分將嚴重影響結論的可靠性。（3）研究利益沖突報告缺失。本研究中僅有5篇（15.15%）文獻[22，28，30，34-35]報告了利益關系和沖突，在比較西酞普蘭與安慰劑或其他抗抑郁藥物療效的文獻中僅1篇[22]報告了利益沖突。此外，有8篇文獻[11-12，18-19，21-22，31，36]未提及對照組的具體藥物品種，無法客觀判定藥物療效。這可降低納入文獻的方法學質量，導致研究結論的實用性降低。因此，建議研究者在進行系統評價或Meta分析時應參照AMSTAR量表逐條實施，以提高納入文獻的方法學質量，使結論最終可應用于臨床用藥指導。

《卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識》推薦的PSD治療藥物有氟西汀、西酞普蘭、舍曲林等SSRIs，文拉法辛、度洛西汀等SNRIs以及阿米替林、多塞平等TCAs，但對藥物之間的療效和患者耐受性的區別尚無具體推薦[1]。本研究中，有11篇文獻[3，13，23-28，34，37，39]比較了抗抑郁藥物與安慰劑的效果，結果顯示，氟西汀、西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、曲唑酮、去甲替林均能減輕PSD患者的抑郁程度。9篇文獻[6，10，14，16，22，29，33，36，39]比較了西酞普蘭與其他抗抑郁藥物減輕PSD患者抑郁程度的效果，結果顯示，西酞普蘭在用藥1～2周后即可快速起效，而氟西汀、舍曲林則需要4周才能起效;但治療6～8周時兩者對抑郁癥狀的改善無顯著差異。3篇文獻[29，33，38]比較了西酞普蘭與舍曲林治療PSD的有效性，結果存在爭議：苑杰等[29]研究顯示，西酞普蘭與舍曲林的有效性相似，但Cui M等[33]和李鑫媛[38]的研究顯示，西酞普蘭的療效優于舍曲林。有2篇文獻[30，35]比較了抗抑郁藥物治療PSD的效果，結果顯示，帕羅西汀的療效優于西酞普蘭、氟西汀。

本研究中，18篇文獻[6，10-11，14-15，17，19-20，22-23，28-35]報道了不良反應發生情況，僅Deng L等[35]的研究提示，帕羅西汀的不良反應發生率低于安慰劑，而其他PSD治療藥物氟西汀、西酞普蘭與安慰劑比較，差異均無統計學意義。13篇文獻[3，11-13，19，21，23，25-27，29，35-36]報道了PSD患者的神經功能損傷恢復情況，其中Chen Y等[3]和易湛苗等[11]的研究提示，西酞普蘭、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀對患者神經功能損傷有顯著的改善作用;4篇文獻[12，19，21，25]的研究結果提示，氟西汀能有效緩解PSD患者的神經功能損傷。10篇文獻[3，11-13，15，19，26，28-29，34]報道了患者日常生活能力的改善情況，其中5篇[12，15，19，26，29]的研究結果提示，氟西汀、西酞普蘭、氟哌噻噸美利曲辛、舍曲林均能提高PSD患者的日常生活能力，而另外5篇[3，11，13，28，34]則認為，氟西汀、西酞普蘭、舍曲林等均無改善患者日常生活能力的作用，結論存在爭議。這提示結局指標間偏倚較大，尚需開展大規模、多中心的RCT進一步驗證爭議來源。

本研究的局限性為：（1）只納入了中英文文獻，缺失數據可能會對結果造成一定影響;（2）僅對影響文獻質量評分的主要原因進行討論，未對AMSTAR量表中所有條目進行逐一分析。

綜上所述，本研究綜合考慮了抗抑郁藥物治療PSD的有效性和安全性，為臨床用藥的選擇提供了參考，但縱觀藥物治療PSD的系統評價/Meta分析，其方法學質量尚待提高。建議研究者在撰寫文章時應當按照AMSTAR量表的要求，提供更高質量證據等級的文獻。此外，關于抗抑郁藥物治療PSD的有效性和安全性雖然已有大量的RCT，但藥物間的有效性和安全性結論仍存在分歧，尚需開展更多高質量、大規模的原始研究。

參考文獻

[ 1 ] 王少石，周新雨，朱春燕.卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識[J].中國卒中雜志，2016，11（8）：685-693.

[ 2 ] HACKETT ML，PICKLES K. Part Ⅰ：frequency of depression after stroke：an updated systematic review and meta-analysis of observational studies[J]. Int J Stroke，2014，9（8）：1017-1025.

[ 3 ] CHEN Y，GUO JJ，ZHAN S，et al. Treatment effects of antidepressants in patients with post-stroke depression：a ?meta-analysis[J]. Ann Pharmacother，2006，40（12）：2115- 2122.

[ 4 ] CASTILLA-GUERRA L，FERNANDEZ MORENO MDC，ESPARRAGO-LLORCA G，et al. Pharmacological management of post-stroke depression[J]. Expert Rev Neurother，2020，20（2）：157-166.

[ 5 ] QIN B，CHEN H，GAO W，et al. Efficacy，acceptability，and tolerability of antidepressant treatments for patients with post-stroke depression：a network meta-analysis[J].Braz J Med Biol Res，2018. DOI：10.1590/1414-431x2018-? ? ? ? ? ?7218.

[ 6 ] 杜曉翔，葉蕾.西酞普蘭治療腦卒中后抑郁癥的Meta分析[J].中國新藥雜志，2009，18（9）：810-814.

[ 7 ] 世界衛生組織.世衛組織發布新版《國際疾病分類》[EB/OL].（2018-6-18）[2020-11-16]. https：//www.who.int/zh/newsroom/detail/18-06-2018-who-releases-new-internationalclassifcation-of-diseases-（icd-11）.

[ 8 ] 中華醫學會精神科分會. CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標準[S].濟南：山東科學技術出版社，2001：103- 106.

[ 9 ] 熊俊，陳日新.系統評價/Meta分析方法學質量的評價工具AMSTAR[J].中國循證醫學雜志，2011，11（9）：1084- 1089.

[10] 陽中明，蔡昌群.西酞普蘭治療腦卒中后抑郁對照研究的Meta分析[J].四川精神衛生，2009，22（1）：1-4.

[11] 易湛苗，劉芳，翟所迪.氟西汀治療腦卒中后抑郁有效性與安全性的系統評價[J].中國藥學（英文版），2010，19（1）：59-66.

[12] 王艷秋.氟西汀治療腦卒中后抑郁對照研究的Meta分析[D].長春：吉林大學，2014.

[13] MEAD GE，HSIEH CF，LEE R，et al. Selective serotonin reuptake inhibitors：SSRIs for stroke recovery[J]. Cochrane Database Syst Rev，2012. DOI：10.1002/14651858.CD009286.pub2.

[14] 謝亮.西酞普蘭與阿米替林治療卒中后抑郁的療效和安全性比較：Meta分析[D]重慶：重慶醫科大學，2011.

[15] 吳錦盛，崔建平.黛力新和阿米替林治療腦卒中后抑郁療效的系統評價[J].甘肅醫藥，2012，31（10）：724-728.

[16] 陳亮，謝亮，盧葭，等.西酞普蘭與阿米替林治療卒中后抑郁障礙的Meta分析[J].中國藥房，2012，23（24）：2221- 2225.

[17] 陽中明.米氮平治療腦卒中后抑郁對照研究的Meta分析[J].臨床合理用藥雜志，2013，6（12）：3-4.

[18] 汪學東，孫文艷.鹽酸氟西汀治療腦卒中后抑郁的系統評價[J].卒中與神經疾病，2013，20（1）：44-47.

[19] 羅玲.氟西汀治療卒中后抑郁的療效和安全性比較： ?Meta分析[J].泰山醫學院學報，2014，35（11）：1117-1119.

[20] 宋飛，季華.文拉法辛與選擇性5-HT再攝取抑制劑治療腦卒中后抑郁的療效和安全性Meta分析[J].醫學研究雜志，2014，43（4）：103-108.

[21] 趙嘉英，趙學貴.鹽酸氟西汀治療腦卒中后抑郁的Meta分析[J].中國藥物經濟學，2014，9（10）：15-16.

[22] TAN S，HUANG X，DING L，et al. Efficacy and safety of citalopram in treating post-stroke depression：a meta- ?analysis[J]. Eur Neurol，2015. DOI：10.1159/000441446.

[23] 李麗平.選擇性五羥色胺再攝取抑制劑治療卒中后抑郁療效及安全性的系統評價[D].新鄉：新鄉醫學院，2015.

[24] 李麗平，費鵬鴿，宋景貴.選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療卒中后抑郁療效的Meta分析[J].新鄉醫學院學報，2015，32（3）：235-238.

[25] 費鵬鴿，李麗平，宋景貴.氟西汀治療腦卒中后抑郁療效的Meta分析[J].中國實用神經疾病雜志，2016，19（11）：1-3.

[26] 王娟，何超，余雨.舍曲林治療卒中后抑郁的Meta分析[J].重慶醫學，2016，45（22）：3100-3103、3111.

[27] 鄭永麗，費鵬鴿，李麗平，等. SSRIs類抗抑郁劑對腦卒中后抑郁患者神經功能缺損療效的meta分析[J].臨床心身疾病雜志，2016，22（2）：12-16.

[28] XU XM，ZOU DZ，SHEN LY，et al. Efficacy and feasibility of antidepressant treatment in patients with post-stroke depression[J]. Medicine：Baltimore，2016. DOI：10.1097/MD.0000000000005349.

[29] 苑杰，路月英，郭鑫，等.西酞普蘭與舍曲林治療卒中后抑郁的有效性和安全性對比評價[J].山東醫藥，2017，57（43）：45-48.

[30] SUN YF，LIANG YF，JIAO Y，et al. Comparative efficacy and acceptability of antidepressant treatment in poststroke depression：a multiple-treatments meta-analysis[J]. BMJ Open，2017. DOI：10.1136/bmjopen-2017-016499.

[31] DENG LH，SUN XJ，QIU S，et al. Interventions for management of post-stroke depression：a Bayesian network meta-analysis of 23 randomized controlled trials[J]. Sci Rep，2017. DOI：10.1038/s41598-017-16663-0.

[32] 苑杰，路月英，郭鑫，等.舍曲林與阿米替林治療中國人腦卒中后抑郁的療效和安全性比較Meta分析[J].中國老年學雜志，2018，38（24）：6017-6023.

[33] CUI M，HUANG CY，WANG F. Efficacy and safety of citalopram for the treatment of poststroke depression：a meta-analysis[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2018，27（11）：2905-2918.

[34] FENG R，WANG P，GAO C，et al. Effect of sertraline in the treatment and prevention of poststroke depression：a meta-analysis[J]. Medicine：Baltimore，2018. DOI：10.1097/ MD.0000000000013453.

[35] DENG L，QIU S，YANG Y，et al. Efficacy and tolerability of pharmacotherapy for post-stroke depression：a network meta-analysis[J]. Oncotarget，2018，9（34）：23718-23728.

[36] 武軍祥，師寧，李夢園，等.草酸艾司西酞普蘭治療卒中后抑郁療效的Mate分析[J].藥物資訊，2019，8（3）：134- 144.

[37] ALLIDA S，PATEL K，HOUSE A，et al. Pharmaceutical interventions for emotionalism after stroke[J]. Cochrane Database Syst Rev，2019. DOI：10.1002/14651858.CD003690.pub4.

[38] 李鑫媛. 9種抗抑郁藥物治療卒中后抑郁的療效的網狀Meta分析[D].長春：吉林大學，2015.

[39] 卞鑫，盧麗波，嵇承棟，等.西酞普蘭治療腦卒中后抑郁有效性的Meta分析[J].中國老年學雜志，2019，39（16）：3891-3896.

（收稿日期：2020-08-05 修回日期：2020-11-05）

（編輯：陳 宏）