血小板反應(yīng)蛋白1：一種涉及腫瘤生長(zhǎng)調(diào)節(jié)的多功能蛋白質(zhì)

姜穎

摘 要：血小板反應(yīng)蛋白屬于從胚胎到成人組織廣泛發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白家族。細(xì)胞外基質(zhì)在蛋白水解作用下經(jīng)歷重要的改變，其發(fā)生在諸如腫瘤發(fā)生的病理過(guò)程中。在腫瘤中經(jīng)常觀察到血小板反應(yīng)蛋白1（TSP1）的分泌增加，并且有時(shí)被認(rèn)為是預(yù)測(cè)因子。本文研究了TSP1對(duì)細(xì)胞粘附，增殖，凋亡的調(diào)控作用。

關(guān)鍵詞：血小板反應(yīng)蛋白1;腫瘤生長(zhǎng);細(xì)胞凋亡;細(xì)胞侵襲

1.簡(jiǎn)介

細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為僅僅是作為組織機(jī)械性質(zhì)和結(jié)構(gòu)特征的水泥。 ECM明顯構(gòu)成細(xì)胞間隙，上皮細(xì)胞作為基底膜存在。 ECM蛋白質(zhì)表達(dá)的差異提供了特定的環(huán)境，其在發(fā)育，組織重塑，傷口愈合或諸如腫瘤侵襲的病理情況期間調(diào)節(jié)細(xì)胞表型。生長(zhǎng)因子，細(xì)胞因子，蛋白酶的存在通過(guò)細(xì)胞表面的相互作用影響細(xì)胞功能和命運(yùn)。

2. TSP1在細(xì)胞粘附和腫瘤侵襲中的作用

與其他基質(zhì)細(xì)胞蛋白一樣，血小板反應(yīng)蛋白1（TSP1）可以支持細(xì)胞附著，粘附和擴(kuò)散。根據(jù)Murphy-Ullrich [1]的研究，強(qiáng)粘附狀態(tài)表征分化和靜止細(xì)胞，弱粘附對(duì)應(yīng)于病理情況下的傷口愈合或組織重塑。 細(xì)胞附著涉及基質(zhì)細(xì)胞蛋白與整聯(lián)蛋白的結(jié)合， 這些相互作用誘導(dǎo)整聯(lián)蛋白聚集和配體整合素親和力的修飾。

在甲狀腺濾泡中，腺體的功能單元，細(xì)胞外基質(zhì)成分影響細(xì)胞的不同功能，包括極化，功能表達(dá)和遷移[2-4]。在沒(méi)有TSH（甲狀腺功能的主要調(diào)節(jié)因子）的情況下，嵌入I型膠原的甲狀腺細(xì)胞在卵泡中重新組織，這是與甲狀腺功能特性相關(guān)的特定結(jié)構(gòu)[5]。該觀察結(jié)果強(qiáng)調(diào)了基質(zhì)蛋白在組織組織中的重要作用，并假設(shè)基質(zhì)成分轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)械和生化信號(hào)。然而，生理病理情況下的TSP1表達(dá)是由各種藥物誘導(dǎo)的，包括凝血酶等。 TGFβ1已知會(huì)強(qiáng)烈影響甲狀腺細(xì)胞的組織并抑制細(xì)胞生長(zhǎng)或DNA合成[6]。TGF的作用細(xì)胞組織部分由TSP1復(fù)制，促進(jìn)細(xì)胞粘附和擴(kuò)散。

3.TSP1在增殖和凋亡中的作用

TSP1基因由PDGF，血清和生長(zhǎng)因子快速誘導(dǎo)，然而，TSP1在細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)中的作用值得關(guān)注。 TSP1似乎刺激骨骼肌細(xì)胞或成纖維細(xì)胞增殖[7]。這種效應(yīng)可能是由于生長(zhǎng)因子在幾個(gè)TSP1結(jié)構(gòu)域上的結(jié)合，并通過(guò)這種方式更好地將這些生長(zhǎng)因子呈遞給它們自己的受體。另一方面，TSP1對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)直接作用或甚至抑制細(xì)胞生長(zhǎng)[8]。

根據(jù)研究的細(xì)胞系，TSP1可以刺激或抑制細(xì)胞增殖。 不同的工作已經(jīng)使參與內(nèi)皮細(xì)胞增殖的TSP1區(qū)域和識(shí)別的I型結(jié)構(gòu)域相關(guān)肽在體外和體內(nèi)成為有效的抑制劑[9]。 作為增殖抑制劑，TSP1也被認(rèn)為是腫瘤血管生成的有效抑制劑。 有趣的研究表明，在裸鼠中再植入時(shí)，用TSP1 cDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞表現(xiàn)出較低的血管形成和腫瘤大小。 在裸鼠中表達(dá)高水平TSP1的纖維肉瘤細(xì)胞系的皮下植入中也觀察到轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)的減少[10]， 通過(guò)直接注射TSP1再現(xiàn)這種效果。

4.結(jié)束語(yǔ)

TSP1似乎在癌癥生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中具有許多復(fù)雜的作用。 TSP1的多模塊結(jié)構(gòu)賦予該分子抗腫瘤以及促腫瘤特性除了在細(xì)胞附著中的作用外，TSP1還參與了許多其他功能活動(dòng)。最有吸引力的研究領(lǐng)域涉及在TSP1與其受體結(jié)合后以拮抗或協(xié)同方式刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的分析。解碼這些信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制將構(gòu)成我們對(duì)使用TSP1發(fā)布的肽序列制定治療策略的挑戰(zhàn)。

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