高密度脂蛋白亞型與心腦血管病發生風險相關性的Meta分析

李慶生 王金蘭 張俊俊

[摘要]目的 系統評價高密度脂蛋白（HDL）亞型與心腦血管病發病風險的相關性。方法 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）從建庫至2019年7月有關HDL亞型與心腦血管病關系的文獻。嚴格按照納入和排除標準篩選文獻和提取資料。采用stata 12.0及Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。結果 磁共振法分類的HDL顆粒（HDLp）[RR=0.82，95%CI（0.77，0.87），P<0.000 01]及其亞型較HDL膽固醇（HDL-C）[RR=0.93，95%CI（0.87，1.00），P=0.05]能更好地反映與心腦血管病的相關性;對不同結局事件進行分析，HDL-C[RR=0.96，95%CI（0.91，1.01），P=0.16]，HDLp[RR=0.97，95%CI（0.82，1.15），P=0.74]及其亞型與腦卒中無明顯相關性。超速離心法所分類的HDL2[RR=0.95，95%CI（0.87，1.04），P=0.27]及HDL3[RR=0.89，95%CI（0.79，1.01），P=0.06]與冠心病發生風險無明顯相關性。結論 磁共振法所分得HDLp及其亞型較HDL-C能更好地反映冠心病發生風險，HDL-C、HDLp及HDLp亞型均與腦卒中無明顯相關性。超速離心法分類的HDL亞型不能很好地反映冠心病發生風險。

[關鍵詞]高密度脂蛋白亞型;心腦血管病;冠心病;腦卒中;Meta分析

[中圖分類號] R541.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）2（a）-0014-05

Meta-analysis of the correlation between high-density lipoprotein subfractions and the risk of cardio-cerebrovascular diseases

LI Qing-sheng? ?WANG Jin-lan▲? ?ZHANG Jun-jun

Department of Neurology， the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University， He′nan Province， Zhengzhou? ?450003， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the correlation between high-density lipoprotein （HDL） subfractions and the risk of cardio-cerebrovascular diseases. Methods The literatures related to the relationship between HDL subfractions and cardio-cerebrovascular diseases published on PubMed， Embase， Cochrane Library， China National Knowledge Infrastructure （CNKI）， Wanfang Database and Chinese Biomedical Literature Database （CBM） from the establishment of the database to July 2019 were searched. The inclusion and exclusion criteria were strictly followed. The stata 12.0 and Review Manager 5.3 software were used for Meta-analysis. Results HDL particle （HDLp） （RR=0.82， 95%CI [0.77， 0.87]， P<0.000 01） and its subfractions defined by nuclear magnetic resonance were shown superior correlation with cardio-cerebrovascular disease to HDL cholesterol （HDL-C） （RR=0.93， 95%CI [0.87， 1.00]， P=0.05）. Within each individual ending events， HDL-C （RR=0.96， 95%CI [0.91， 1.01]， P=0.16）， HDLp （RR=0.97， 95%CI [0.82，1.15]， P=0.74） and its subfractions showed no correlation with the incidence of stroke. No correlation was observed between coronary artery disease and HDL2 （RR=0.95， 95%CI [0.87， 1.04]， P=0.27） or HDL3 （RR=0.89， 95%CI [0.79， 1.01]， P=0.06） defined by ultracentrifugation. Conclusion HDLp and its subfractions defined by nuclear magnetic resonance are better indicators for risk of coronary artery diseases than HDL-C. There are no associations between HDL-C， HDLp and HDLp subfractions and stroke. HDL subfractions defined by ultracentrifugation are not good predictors of the risk of coronary artery diseases.

[Key words] High-density lipoprotein subfractions; Cardio-cerebrovascular diseases; Coronary heart disease; Stroke; Meta-analysis

相關研究證實，高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDLC）與冠心病的發生成負相關[1]。所以一直以來人們認為高HDLC可降低心腦血管病（cardio-cerebrovascular diseases，CCVD）的發病風險。而近期的研究則反映出單純升高HDL-C，并不能降低心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的發病風險[2]。這些研究提示，單純以HDL-C的水平高低判斷CCVD發生風險不夠全面及客觀，需要進一步了解HDL的分型、結構及功能。本研究對納入的高質量隊列研究及病例對照研究進行Meta分析，以探討HDL亞型與CCVD發病風險的相關性。

1資料與方法

1.1文獻檢索

系統檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）從建庫至2019年7月有關HDL亞型與CCVD關系的所有文獻。英文檢索詞：stroke，brain ischemic，cerebral Infarction，thrombosis，brain，brain emboli，myocardial infarction，heart attack，lipoprotein subfraction，lipoprotein particle，HDL2、HDL3，small HDL，large HDL，medium HDL，HDL subfraction。中文檢索詞：腦卒中、腦梗死、冠心病、心肌梗死、脂蛋白亞型、脂蛋白亞類、脂蛋白亞組、脂蛋白顆粒、HDL顆粒（HDLp）。

1.2納入及排除標準

納入標準：①已發表的有關HDL亞型及CCVD相關性的隊列研究和巢式病例對照研究;②結局事件包括腦卒中、冠心病及相關死亡事件，且提供HDL亞型與心腦血管事件關系的OR、HR值及其95%CI。

排除標準：①未對HDL亞型及CCVD相關性進行評估;②會議摘要、個案報道、綜述、Meta分析及非隊列或病例對照研究;③重復發表的文獻。

1.3文獻篩選與資料提取

由兩名研究者獨立檢索上述數據庫，閱讀題目及摘要，必要時閱讀全文，嚴格按照納入與排除標準對文獻進行篩選，針對存在爭議的文獻通過與第三名研究者協議解決，采用預先設計的表格由兩名研究者獨立提取相關數據：第一作者及發表年份、平均年齡、樣本量、性別、地區、隨訪時間、分型方法、HDL亞型、CCVD事件例數、結局指標。

1.4文獻質量評價

由兩名研究者按照紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）的星級系統半量化原則獨立地對納入文獻進行方法學質量評價。隊列研究從隊列選擇、暴露組與非暴露組的可比性及結局評估3個方面進行評分，病例對照研究從病例及對照的選擇、可比性及暴露評估3個方面進行評分，評分≥6分視為高質量文獻。

1.5統計學方法

應用stata 12.0及Review Manager 5.3進行統計學分析。本次Meta分析的各個研究效應值采用多因素調整后的每增加單位標準差HDL濃度對應的HR及OR值，將HR或OR近似為RR。采用I2進行異質性分析，I2<50%判定為較低異質性，采用固定效應模型，反之則采用隨機效應模型。計算合并后的RR及95%CI，并制作森林圖。若異質性較高，應用敏感性分析探索異質性來源。采用Egger檢驗分析是否存在發表偏倚，P>0.1表明不存在明顯的發表偏倚。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1文獻基本情況

文獻檢索及篩選結果初得到相關文獻1032篇，排除重復文獻后剩余801篇，通過閱讀題目及摘要排除無關文獻722篇，對剩余79篇閱讀全文，依照納入與排除標準，最終納入13篇[3-15]，具體篩選流程見圖1。

2.2納入文獻的基本特征及質量評價

納入的13篇文獻[3-15]，其中采用磁共振法（nuclear magnetic resonance，NMR）分類HDL亞型的文獻10篇[3-12]，累積樣本量80 981例，CCVD發生共7893例;采用超速離心法分類HDL的文獻3篇[13-15]涉及4項研究，累積樣本量8484例，冠心病發生共900例。14項文獻的NOS評分在6～9分，具體見表1。

2.3 NMR分類HDL亞型與CCVD、不同結局事件關系的Meta分析

2.3.1 NMR分類HDL亞型與CCVD關系的Meta分析? 先選擇研究中報道的CCVD對應RR[5，8-9]，若未報道CCVD則選用冠心病[4，6-7，10-12]，再次選擇腦卒中[3]，結果NMR測得HDLp及大、中、小HDLp均與CCVD風險成負相關[RR=0.82，95%CI（0.77，0.87），P<0.000 01;RR=0.89，95%CI（0.86，0.93），P<0.000 01;RR=0.86，95%CI（0.80，0.92），P<0.0001;RR=0.92，95%CI（0.86，0.98），P=0.01]。HDL-C與CCVD無明顯相關性[RR=0.93，95%CI（0.87，1.00），P=0.05]（圖2）。結果均無明顯發表偏倚。敏感性分析結果提示，各個亞型剔除單個研究后各合并RR值與總合并RR值無明顯差異，提示研究結果較穩健。

2.3.2 NMR分類HDL分型與不同結局事件關系的Meta分析

對結局為腦卒中事件的研究[3，7，9，12]進行Meta分析，結果顯示，HDL-C、HDLp及大、中、小HDLp均與腦卒中風險無明顯相關性[RR=0.96，95%CI（0.91，1.01），P=0.16;RR=0.97，95%CI（0.82，1.15），P=0.74;RR=0.92，95%CI（0.70，1.22），P=0.58;RR=1.01，95%CI（0.93，1.09），P=0.90;RR=1.00，95%CI（0.84，1.19），P=1.00]。對報道冠心病事件的研究[4，6-7，9-12]進行Meta分析，結果顯示，HDL-C、HDLp及大、中、小HDLp均與冠心病風險成負相關[RR=0.90，95%CI（0.87，0.94），P<0.0001;RR=0.87，95%CI（0.84，0.90），P<0.0001;RR=0.88，95%CI（0.81，0.97），P=0.01;RR=0.88，95%CI（0.84，0.91），P<0.0001;RR=0.92，95%CI（0.86，0.98），P=0.02]（表2）。

2.4超速離心法分類HDL亞型與CCVD關系的Meta分析

對采用超速離心方法分型HDL亞型的研究[13-15]進行Meta分析，結果顯示，HDL-C與冠心病發生風險成負相關性[RR=0.88，95%CI（0.78，1.00），P=0.04]。而HDL2及HDL3與冠心病發生風險無明顯相關性[RR=0.95，95%CI（0.87，1.04），P=0.27;RR=0.89，95%CI（0.79，1.01），P=0.06]（圖3）。

3討論

目前用于分類HDL亞型的方法主要有4類：第一類是超速離心法，將HDL分為疏松而富含脂質的HDL2及密集而富含蛋白HDL3[16];第二類是非變性梯度凝膠電泳，將HDL分為大切富含膽固醇及三酰甘油的HDL顆粒（α1、α2、preα1、preα2）及小切脂含量較少HDL顆粒（preβ1、α3）[17];第三類是線性聚丙烯酰胺凝膠電泳，將HDL分為大、中、小HDL-C[18];第四類是核磁光譜分析法，將HDL分為HDLp及大、中、小HDLp[19]。

本研究經過分析，超速離心法所得HDL2及HDL3并不能很好地替代傳統方法測得的HDL-C用以預測冠心病的風險。NMR分離的HDLp及大、中、小HDLp亞型均與CCVD的發生成負相關（P<0.05），其較HDL-C能更好地預測心腦血管不良事件的發生。非變性梯度凝膠電泳及線性聚丙烯酰胺凝膠電泳與CCVD的相關研究較少，本次研究未對這兩種方法進行分析。

NMR是根據脂蛋白中不同的成分中甲基所釋放出不同核磁波譜信號對脂蛋白進行分類。相較傳統方法及超速離心法其可將脂質與蛋白質分離開來，并根據此將脂蛋白膽固醇分成數百種不同的亞型[12]。可能因此其測得的HDL顆粒與CCVD的負相關性更強。

通過對結局事件為腦卒中及冠心病所對應研究分別進行Meta分析，結果提示，HDL-C及HDLp及其亞型與腦卒中的發生均無明顯相關性（P>0.05），這與之前研究的結果相符[20]，相反也有研究證明高HDL-C水平可降低卒中的發生風險[21]。這也再次說明了HDL結構及功能的復雜多樣，目前已在HDL-C中發現225種蛋白成分[22]，包括載脂蛋白、酶類、脂質轉移蛋白、急性期反應蛋白、補體成分、蛋白酶抑制劑和其他蛋白質，這些蛋白質功能各異，今后對HDL-C的研究應更加細致。

綜上所述，本研究納入的13篇文獻，質量較高，且無明顯發表偏倚，結合敏感性分析，研究結果可信度較高。超速離心法分型的HDL亞型不能很好地反映冠心病的風險，NMR所分得HDLp及其亞型較HDL-C能更好反映冠心病風險，HDL-C、HDLp及其亞型均與腦卒中無明顯相關性。今后需要更多的研究來分析HDL亞型。膽固醇含量。顆粒大小及數目對CCVD的影響，今后相關的研究可將腦卒中及冠心病分別進行統計。

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（收稿日期：2019-10-12? 本文編輯：任秀蘭）