乳腺外Paget

唐娟 趙紅燕 楊娥

摘要：目的? 探討乳腺外Paget 's病（EMPD）的臨床特點(diǎn)、復(fù)發(fā)的危險因素及影響預(yù)后的因素。方法? 回顧性分析2009～2019年就診于我院的41例確診為乳腺外Paget's病患者的資料，隨訪生存狀況，分析發(fā)病年齡、性別、病程、病灶面積、手術(shù)切緣、腫瘤細(xì)胞有無浸潤、病理切緣是否陽性、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及有無附屬器官腫瘤與其預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果? 41例患者中男性34例（82.93%），女性7例（17.07%），發(fā)病年齡50～85歲。38例（92.68%）接受了手術(shù)切除治療，其中浸潤性患者17例（44.74%）。38例手術(shù)患者中8例術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中4例死亡。發(fā)病年齡、性別、病程、手術(shù)切緣對患者生存狀況無明顯影響（P>0.05），病灶面積較大、病理切緣陽性、腫瘤細(xì)胞浸潤性生長、伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均可降低患者無瘤生存期（P<0.05）。結(jié)論? EMPD常好發(fā)于老年男性，具有病程長、易復(fù)發(fā)、易浸潤的特點(diǎn)，因其皮損表現(xiàn)，早期常被誤診為濕疹、皮炎等。治療首選手術(shù)切除，皮損面積大、切緣陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤呈侵襲性生長、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等均為影響腫瘤復(fù)發(fā)及患者預(yù)后的重要高危因素。

關(guān)鍵詞：乳腺外Paget 's病;復(fù)發(fā);無瘤生存期;危險因素;預(yù)后

中圖分類號：R739.5? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.021

文章編號：1006-1959（2020）02-0076-05

Abstract：Objective? To explore the clinical characteristics of extramammary Paget 's disease （EMPD）， risk factors for recurrence， and factors affecting prognosis. Methods? The data of 41 patients diagnosed with extramammary Paget's disease diagnosed in our hospital from 2009 to 2019 were retrospectively analyzed， and the survival status was followed up. Whether the pathological margin is positive， whether there is lymph node metastasis， and whether there is a relationship between tumors of accessory organs and their prognosis.Results? Among the 41 patients， 34 were male （82.93%） and 7 were female （17.07%）. The age of onset was 50 to 85 years. 38 patients （92.68%） underwent surgical resection， of which 17 were invasive patients（44.74%）.Recurrence occurred in 8 of the 38 surgical patients， 4 of whom died. Age of onset， gender， course of disease， and surgical margin have no significant effect on patient survival（P>0.05）.Larger lesions， positive pathologic margins， invasive growth of tumor cells， and lymph node metastasis can all reduce tumor-free survival period（P<0.05）.Conclusion? EMPD often occurs in elderly men. It has the characteristics of long course， recurrence， and infiltration. Because of its skin lesions， it is often misdiagnosed as eczema and dermatitis in the early stage. Surgical resection is the first choice for treatment. Large skin lesions， positive margins， lymph node metastases， aggressive tumor growth， and distant metastases are important high-risk factors that affect tumor recurrence and patient prognosis.

Key words：Extramammary Paget 's disease;Relapse;Tumor-free survival;Risk factors;Prognosis

乳腺外Paget's病（extramammary Paget's disease，EMPD），又稱乳腺外濕疹樣癌，是一種較為少見的皮膚惡性腫瘤。1874年由Paget J[1]首次描述了15例乳頭乳暈區(qū)慢性濕疹患者，2年內(nèi)均確診為乳腺癌，1889年Crocker H [2]首次提出Paget's病（PD）這個概念。EMPD好發(fā)于陰囊、外陰、陰莖、會陰及肛周等部位，主要表現(xiàn)為瘙癢、紅斑、疼痛、糜爛、滲液及皮屑等。該疾病早期容易被誤診為濕疹、皮炎等皮膚病，延誤治療。本研究回顧性分析了2009年1月～2019年8月本院收治的41例EMPD患者的病歷資料，擬探討乳房外Paget's病的臨床特點(diǎn)、復(fù)發(fā)的危險因素及影響預(yù)后的因素。

1資料與方法

1.1一般資料? 本研究收集2009年1月～2019年8月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院診治的41例EMPD患者，均由病理確診。其中男性34例，占82.93%，女性7例，占17.07%，男女比例為4.86∶1。確診年齡50～85歲，平均確診年齡（71.51±9.49）歲，年齡>70歲者25例，占60.98%;病程3個月～10年，中位病程3年，病程>3年者20例，占48.78%。

1.2方法? 收集所有患者的病歷資料，包括性別、發(fā)病年齡、病程、發(fā)病部位、病損面積、手術(shù)切緣、組織病理、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、并發(fā)腫瘤、復(fù)發(fā)情況及預(yù)后等，所有患者均有進(jìn)行電話隨訪，研究截止2019年8月，其中失訪4例。

1.3評價指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)? 分析發(fā)病年齡、性別、病程、病灶面積、手術(shù)切緣、腫瘤細(xì)胞有無浸潤、病理切緣是否陽性、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及有無附屬器官腫瘤與其預(yù)后的關(guān)系，預(yù)后情況通過患者無病生存期（disease free survival，DFS）來表現(xiàn)，即患者生存時間，定義為從診斷之日到第1次復(fù)發(fā)（或死亡）之日，或直到最后1次隨訪之日（或因其他疾病死亡）無復(fù)發(fā)之時[3]。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理? 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料以（%）表示，比較采用？字2檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier曲線估計患者DFS，并用Log-rank檢驗(yàn)分析各組預(yù)計DFS率的差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1患者皮損特點(diǎn)? 單發(fā)病灶共39例，其中24例病損位于陰囊，3例位于陰莖，5例位于外陰，4例位于會陰部，2例位于肛周，1例位于右側(cè)腹股溝區(qū);多發(fā)病灶共2例，1例病損位于陰莖部位及雙側(cè)下腹部，1例病損位于大小陰唇、陰蒂及肛門前。41例患者中有6例（14.63%）無瘙癢及疼痛，25例（60.98%）伴瘙癢，6例（14.63%）伴疼痛，4例（9.76%）同時伴有瘙癢及疼痛。41例患者全部有局部紅斑，15例（36.59%）伴有皮屑，見圖1;皮損糜爛破潰伴滲液者26例（63.41%），皮損無破潰滲液者15例（36.59%）。皮損常呈不規(guī)則形，面積1～266 cm2，中位面積30 cm2，皮損面積≤30 cm2者21例（51.22%），皮損面積>30 cm2者20例（48.78%），兩組預(yù)計DFS率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（？字2=4.169，P<0.05），見圖2。

2.2診治經(jīng)過? 41例患者中27例（65.85%）曾誤診為濕疹或皮炎，予以外用藥物治療，其中2例（4.88%）肛周患者外院予高錳酸鉀溶液坐浴后出現(xiàn)肛周皮膚糜爛及滲液，經(jīng)久不愈。38例（92.68%）患者接受手術(shù)切除治療，其中1例（2.63%）接受術(shù)后化療，3例（7.89%）接受術(shù)后放療，2例（5.26%）接受術(shù)后光動力治療;2例（4.88%）未接受治療，1例（2.44%）僅接受光動力治療。38例手術(shù)患者中，手術(shù)切緣為0.5～4 cm，中位切緣1 cm，按照手術(shù)切緣分為A組：切緣≤1 cm，共20例;B組：切緣1～2 cm，共12例;C組：切緣>2 cm，共6例，各組預(yù)計DFS率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（？字2=0.517，P>0.05）。

2.3病理類型比較? 根據(jù)38例患者術(shù)后病檢，將Paget細(xì)胞僅局限于皮內(nèi)的21例患者設(shè)為無浸潤組（A組），將Paget細(xì)胞侵及真皮層或附屬器的17例患者設(shè)為浸潤組（B組）。B組發(fā)病年齡為（70.41±11.10）歲，與A組發(fā)病年齡（71.00±8.26）歲比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.182，P>0.05），A組病程為（1.76±0.89）年，較B組病程的（1.47±0.51）年長（t=1.20，P<0.05）。B組死亡病例共4例（23.53%），A組無病例因此病死亡，根據(jù)K-M曲線分析，A組的存活時間整體高于B組，見圖3。兩組DFS率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。38例手術(shù)病例中病理切緣陽性者6例（14.63%），術(shù)后6例全部復(fù)發(fā)，其中3例（50.00%）出現(xiàn)全身多處轉(zhuǎn)移并死亡;切緣陰性者32例（75.4%），術(shù)后2例復(fù)發(fā)，1例死亡。切緣陰性患者整體生存率高于切緣陽性患者。切緣陽性患者與切緣陰性患者DFS率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見圖4。

2.4特殊病例? 41例患者中有4例（9.76%）伴有附屬器腫瘤，3例病理提示低分化腺癌，其中1例有乳腺癌手術(shù)史，3例患者分別于術(shù)后3、20、29個月出現(xiàn)全身多處轉(zhuǎn)移并死亡。1例患者病灶位于肛周，電子結(jié)腸鏡檢查未見腸道腫瘤，術(shù)后病理提示肛周粘液腺癌伴皮膚Paget's病;術(shù)后18個月出現(xiàn)血便，電子結(jié)腸鏡檢查見肛管一側(cè)組織明顯隆起、充血、糜爛，取組織送病檢示“肛管腺癌”，行經(jīng)腹直腸癌根治術(shù)（Miles手術(shù)），患者術(shù)后隨訪1年未復(fù)發(fā)。

2.5預(yù)計DFS率分析? 41例患者隨訪時間1～98個月，中位隨訪時間35個月。無瘤生存病例33例（80.49%），復(fù)發(fā)8例（19.51%），其中死亡患者4例。根據(jù)Kaplan-Meier生存曲線，41例患者總預(yù)計1、3、5年無瘤生存率分別為97.3%、88.8%、69.3%，見圖5。單因素變量分析顯示，皮損面積大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤細(xì)胞浸潤、病理切緣陽性、伴有附屬器腫瘤均可降低EMPD患者預(yù)計DFS率，見表1。

3討論

乳腺外Paget's病是一種較為少見的惡性程度較低的皮膚惡性腫瘤，發(fā)生頻率遠(yuǎn)低于乳腺Paget病（MPD）[4]。19世紀(jì)晚期，Paget J[1]描述了與乳腺癌相關(guān)的乳頭潰瘍，Crocker H[2]報道第1例陰囊和陰莖的潰瘍，并將相關(guān)的皮膚病變被稱為乳房外派杰特病（EMPD）。EMPD好發(fā)于肛周和外陰，其次可能出現(xiàn)于陰囊、陰莖、腋窩和外耳道，在面部、膝、腹部和食管等部位較為罕見，主要癥狀為瘙癢、紅斑、皮屑、疼痛等[5]。高加索人群中以女性發(fā)病多見，而亞洲人群中男性發(fā)病多見[6]。本研究41例患者中男性患者34例，男女比例為4.86∶1，符合亞洲人群男性發(fā)病較多的特點(diǎn)。Paget's病（PD）的病因尚不完全清楚，目前主要有以下4種說法：①Paget細(xì)胞（PC）來自皮膚附屬器腫瘤，如外分泌腺、頂漿分泌腺，因?yàn)镻C和汗腺細(xì)胞在結(jié)構(gòu)和生化方面具有相似之處，且Paget's病常好發(fā)于汗腺較豐富的部位;②PC起源于乳頭的Toker細(xì)胞或表皮內(nèi)異位汗腺上皮細(xì)胞[7];③PC來自臨近器官的腫瘤細(xì)胞在表皮內(nèi)的播散，如外陰Paget's病與直腸癌等[4];④PD是一種皮膚原位癌，病程中逐漸向下浸潤生長。

Cohen JM等[8]研究顯示，Paget's病的皮損部位影響疾病的特異性生存。也有報道顯示發(fā)生于肛周的EMPD是直腸或肛門惡性腫瘤的一個危險因素，Karam A等[9]的流行病學(xué)研究指出了EMPD與結(jié)直腸惡性腫瘤的高相關(guān)性。本研究中1例肛周粘液腺癌伴Paget's病患者術(shù)后1年發(fā)現(xiàn)直腸肛管腺癌，提示確診Paget's病的患者應(yīng)同時檢查有無臨近器官[13]Hendi A，Brodland DG，Zitelli JA.Extramammary Paget's disease：Surgical treatment with Mohs micrographic surgery[J].Journal of the American Academy of Dermatology，2004，51（5）：767-773.

[14]Ohara K，F(xiàn)ujisawa Y，Yoshino K，et al.A proposal for a TNM staging system for extramammary Paget disease：Retrospective analysis of 301 patients with invasive primary tumors[J].J Dermatol Sci，2016，83（3）：234-239.

[15]Bae JM，Choi YY，Kim H，et al.Mohs micrographic surgery for extramammary Paget disease：A pooled analysis of individual patient data[J].Journal of the American Academy of Dermatology， 2013.68（4）：632-637.

[16]郭亮儂，劉小青，李航，等.乳房外Paget病75例臨床病理特點(diǎn)分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2015，95（22）： 1751-1754.

[17]Cooper SM，Matin R.Screening for associated malignancies in vulval Paget disease clarified[J].Br J Dermatol，2018，179（6）：1242.

收稿日期：2019-10-15;修回日期：2019-11-17

編輯/肖婷婷