急性心肌梗死患者血清HMGB2水平與梗死相關(guān)血管自發(fā)再通的相關(guān)性

丁懷勝 劉安康 姚建輝

【摘要】 目的 探討急性心肌梗死（AMI）患者血清高遷移率族蛋白2（HMGB2）水平與梗死相關(guān)血管自發(fā)再通的相關(guān)性。 方法 共納入293例擬行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的AMI患者，PCI前檢測(cè)血清HMGB2水平及相關(guān)生化指標(biāo)，根據(jù)心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)（TIMI）血流分為兩組：非自發(fā)性再通組（TIMI血流0～1級(jí)，225例）和自發(fā)性再通組（TIMI血流2～3級(jí)，68例）。應(yīng)用多因素Logistic 回歸分析梗死相關(guān)血管自發(fā)性再通的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。 結(jié)果 非自發(fā)性再通組血清HMGB2水平明顯高于自發(fā)性再通組[（7.53±2.28）ng/mL：（3.24±1.26）ng/mL，P < 0.01]。多因素Logistic回歸分析顯示，血清HMGB2水平是梗死相關(guān)血管自發(fā)性再通的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（OR=2.18，95%CI：1.11～4.33，P < 0.05）。受試者工作特征曲線顯示，以2.15 ng/mL為臨界值預(yù)測(cè)梗死相關(guān)血管自發(fā)性再通的預(yù)測(cè)價(jià)值敏感度為79.00%，特異度為85.00%。 結(jié)論 血清HMGB2低水平是AMI患者自發(fā)性再通的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，測(cè)定血清HMGB2水平對(duì)AMI患者梗死相關(guān)血管自發(fā)性再通有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 高遷移率族蛋白2;急性心肌梗死;自發(fā)性再通

【Abstract】 Objective To assess whether serum high mobility group box-2 （HMGB2） correlates with spontaneous reperfusion （SR） of the infarct-related artery in acute myocardial infarction （AMI） patients. Methods Blood samples were obtained on admission and before primary percutaneous coronary intervention （pPCI） in 293 consecutive AMI patients. Serum HMGB2 level and blood chemistry were examined. According to thrombolysis in myocardial infarction （TIMI） results， patients were divided into non-SR （TIMI 0-1， n=225） and SR （TIMI 2-3， n=68） groups. Logistic regression analysis was performed to define the independent predictors of SR. Results Serum HMGB2 was significantly higher in patients with non-SR compared to patients with SR[（7.53±2.28） ng/mL vs （3.24±1.26） ng/mL， P < 0.01]. A cut off HMGB2 value of 2.15 ng/ml had a predictive value of 79% to identify patients with SR （sensitivity=85%）. Logistic regression analysis showed that serum HMGB2 level is an independent predictor of SR （OR=2.18， 95%CI：1.11～4.33， P < 0.05） for AMI patients. Conclusion A decreasing serum HMGB2 level is an independent and novel predictor of SR for AMI patients. Detection of serum HMGB2 level is helpful to predict SR in AMI patients.

【Key words】 High mobility group box-2; Acute myocardial infarction; Spontaneous reperfusion

我國冠心病患病人數(shù)達(dá)1100萬，其中接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention， PCI）的總例數(shù)已超過66.6萬例[1]。既往研究表明，早期最短時(shí)間開通梗死相關(guān)血管，使缺血心肌及時(shí)得到有效再灌注是減少急性心肌梗死（acute myocardial infarction， AMI）患者梗死面積、改善預(yù)后的最佳途徑[2，3]。新近研究顯示，約7%～27%的AMI患者可發(fā)生梗死相關(guān)血管的自發(fā)性再通（spontaneous reperfusion， SR），SR后可明顯改善心肌功能和臨床預(yù)后，進(jìn)一步降低主要不良心血管事件（major adverse cardiac events， MACE）的發(fā)生率及死亡率[4]。在AMI患者中，梗死相關(guān)血管在PCI前發(fā)生SR可預(yù)示部分或完全血運(yùn)重建，相比非SR的患者其MACE發(fā)生率和死亡率更低[5]。最新研究顯示，血清高遷移率族蛋白2（high mobility group box-2， HMGB2）大量存在于人體免疫細(xì)胞中，在心血管疾病的發(fā)病進(jìn)程中起著重要作用，其與動(dòng)脈粥樣硬化和支架內(nèi)再狹窄的關(guān)系也成為目前的研究熱點(diǎn)[6]。然而，有關(guān)HMGB2水平變化與AMI患者梗死相關(guān)血管是否SR的研究少有報(bào)道。本研究通過檢測(cè)擬行PCI的AMI患者血清HMGB2水平，分析其與SR的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年10月就診于眉山市人民醫(yī)院心內(nèi)科擬行PCI的AMI患者293例。入選患者均通過冠狀動(dòng)脈造影明確診斷，且符合AMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期感染，罹患腫瘤，就診時(shí)間大于發(fā)病12 h以及嚴(yán)重肝腎功能不全的患者。根據(jù)入院心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction， TIMI）血流[8]分為兩組：TIMI血流0～1級(jí)為非SR組225例）TIMI血流2～3級(jí)為SR組68例。本研究已通過眉山市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 收集所有患者的病史及心血管危險(xiǎn)因素的一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。入選患者均接受冠心病標(biāo)準(zhǔn)的二級(jí)預(yù)防治療[9]。

1.2.1 血清HMGB2的檢測(cè) 在尚未使用藥物之前，入院即刻（PCI前）抽取外周靜脈血檢測(cè)血清HMGB2及相關(guān)生化指標(biāo)。入院后24 h（PCI后）及時(shí)復(fù)查血清HMGB2及相關(guān)生化指標(biāo)。使用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定血清HMGB2水平，試劑盒購自美國Sigma-Aldrich公司，按試劑盒說明書嚴(yán)格操作[6]。其余相關(guān)血清生化指標(biāo)均采用自動(dòng)化學(xué)檢測(cè)儀（Cobas 8000，羅氏）測(cè)定。

1.2.2 冠狀動(dòng)脈造影 AMI患者在入院后立即行冠狀動(dòng)脈造影，所有患者的冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果由定量評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)量，得出Gensini評(píng)分[10]，同時(shí)根據(jù)造影結(jié)果明確TIMI血流并按常規(guī)方法進(jìn)行PCI[8]。以上所有操作均由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的心血管介入醫(yī)師實(shí)施。

1.2.3 超聲心動(dòng)圖檢測(cè) 所有患者入院24 h內(nèi)均接受彩色多普勒超聲心動(dòng)圖儀（GELogiq E9，德國里斯特）檢測(cè)，并記錄左心室射血分?jǐn)?shù)（leftventricular ejection fraction， LVEF）、左心室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening， LVFS）等相關(guān)指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0版軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入及分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率或百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。非正態(tài)分布資料以M（P25～P75）表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。應(yīng)用Logistic回歸分析對(duì)AMI患者SR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素進(jìn)行分析。應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線分析HMGB2預(yù)測(cè)SR的最佳臨界值。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線臨床指標(biāo)比較 非SR組患者的吸煙、糖尿病發(fā)生率，以及Killip心功能分級(jí)、肌鈣蛋白I（cardiac troponin I， cTnI）峰值、N末端前體腦鈉肽（pro-brain natriuretic peptide， NT-proBNP）、尿酸、總膽固醇水平、Gensini評(píng)分均顯著高于SR組，PCI成功率顯著低于SR組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），見表1。

2.2 兩組患者血清HMGB2水平比較 入院即刻（PCI前），非SR組的HMGB2水平明顯高于SR組[（7.53±2.28）ng/mL：（3.24±1.26）ng/mL]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）;入院24 h后（PCI后），非SR組的血清HMGB2水平較前降低，但仍高于同期SR組患者的HMGB2水平[（5.19±1.83）ng/mL：（2.38±0.72）ng/mL]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。

2.3 兩組患者超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較 與非SR組患者比較，SR組的LVEF、LVFS顯著升高，但E/e'比值明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），見表2。

2.4 AMI患者梗死相關(guān)血管SR的多因素Logistic回歸分析 采用Logistic 回歸模型進(jìn)行多因素分析，以AMI患者梗死相關(guān)血管是否SR為因變量，以單因素分析中所有有統(tǒng)計(jì)學(xué)或具有重要臨床意義的各因素為自變量，排除混雜因素后，結(jié)果如下：HMBG2，HAb1c，F(xiàn)ib是AMI患者梗死相關(guān)血管SR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，見表3。

2.5 血清HMBG2預(yù)測(cè)AMI患者SR的ROC曲線分析 HMBG2預(yù)測(cè)SR的最佳臨界值是2.15 ng/mL（敏感度79%，特異度85%），ROC曲線下面積為0.86（95%CI：0.79～0.92，P < 0.01），見圖1。

3 討論

急診PCI是AMI患者首選最佳的再灌注治療方法[2-3]。在急診PCI術(shù)前，與梗死相關(guān)血管非SR的AMI患者相比，SR的患者可有效挽救缺血心肌且PCI成功率、臨床預(yù)后均更好[11]。然而，AMI患者梗死相關(guān)血管SR的影響因素較多，且其機(jī)制復(fù)雜。

本研究發(fā)現(xiàn)，與非SR組AMI患者比較，SR組的Killip心功能分級(jí)、cTnI及NT-proBNP水平均更低，且具有更佳的左心室舒縮功能，這與既往的研究結(jié)果基本一致[6];另一方面，SR的AMI患者具有更少的冠心病危險(xiǎn)因素（如糖尿病、吸煙、高脂血癥等人群比例更低）。Singh等[12]也發(fā)現(xiàn)SR的AMI患者心肌梗死面積較小，左心功能更佳，并發(fā)癥較少，且臨床預(yù)后均好于非SR患者。既往研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)大鼠心肌細(xì)胞施以慢性壓力負(fù)荷，HMGB2 mRNA的合成可顯著上調(diào)[13]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，與同期非SR組AMI患者比較，SR組患者PCI術(shù)前、術(shù)后的血清HMGB2水平明顯更低;多因素Logistic分析顯示，血清HMGB2、HbA1c以及Fib水平是AMI患者SR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與He等[6]和Zhang等[14]的研究結(jié)果相仿。這可能是由于AMI患者心肌梗死后梗死區(qū)域的心肌發(fā)生形態(tài)學(xué)改變，促使左心室重塑，最終致左心室充盈壓升高，隨之可能上調(diào)HMGB2 mRNA的表達(dá)，增加HMGB2的合成[6，13];HbA1c以及Fib均可參與體內(nèi)的免疫活動(dòng)和炎性反應(yīng)，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈梗死相關(guān)血管病變的發(fā)展，而且可增加紅細(xì)胞表面粘性，促進(jìn)紅細(xì)胞聚集，進(jìn)而影響血液的粘附、流動(dòng)、凝固、變形，最終致血栓形成[6， 10]。PCI術(shù)前自發(fā)性再通等同于部分血運(yùn)重建，心肌受損范圍小于非自發(fā)性再通組，心室?guī)缀螌W(xué)擴(kuò)張及重塑范圍較少，那么就可以解釋SR組血清HMGB2水平較非SR組明顯更低。研究發(fā)現(xiàn)，HMGB2與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，可損傷血管內(nèi)膜以致內(nèi)膜增生，是冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子;且AMI患者的HMGB2表達(dá)增加，起著重要的促炎作用[6，9]。推測(cè)HMGB2可能通過活性氧促進(jìn)SR的發(fā)生，但需進(jìn)一步研究HMGB2通過何種途徑發(fā)揮作用，以及HMGB2對(duì)SR的作用途徑是否不同。此外，血清HMGB2還可預(yù)測(cè)AMI患者的MACE發(fā)生率，且HMGB2水平與MACE發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)[6，15]。

本研究尚存在不足之處：本研究僅為單中心回顧性分析，樣本量偏小，PCI前后采血時(shí)間尚不能完全統(tǒng)一，Gensini評(píng)分、LVEF、NT-proBNP等臨床指標(biāo)目前很難判斷與SR的因果關(guān)系，亟待大規(guī)模的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上，血清HMGB2是AMI患者梗死相關(guān)血管SR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子;入院時(shí)血清HMGB2水平大于2.15 ng/mL的AMI患者梗死相關(guān)血管SR的概率可能較大，并且臨床預(yù)后較好。本研究結(jié)果有助于更快識(shí)別易發(fā)生SR的AMI患者，也為今后的大型隊(duì)列研究提供了思路和依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1] 陳偉偉，高潤霖，劉力生，等.《中國心血管病報(bào)告2017》概要[J].中國循環(huán)雜志，2018，33（1）：1-8.

[2] Heusch G， Gersh B J. The pathophysiology of acute myocardial infarction and strategies of protection beyond reperfusion： a continual challenge[J]. Eur Heart J， 2016， 38（11）：774-784.

[3] Pasupathy S， Tavella R， Grover S， et al. Early use of N-acetylcysteine with nitrate therapy in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-segment–elevation myocardial infarction reduces myocardial infarct size （the NACIAM Trial [N-Acetylcysteine in Acute Myocardial Infarction]）[J]. Circulation， 2017， 136（10）：894-903.

[4] Zhu J， Zhang T， Xie Q， et al. Effects of upstream administration of tirofiban before percutaneous coronary intervention on spontaneous reperfusion and clinical outcomes in acute ST-segment elevation myocardial infarction[J]. Angiology， 2015， 66（1）：70-78.

[5] Fefer P， Beigel R， Atar S， et al. Outcomes of patients presenting with clinical indices of spontaneous reperfusion in ST-elevation acute coronary syndrome undergoing deferred angiography[J]. J Am Heart Assoc， 2017， 6（7）：e004552.

[6] He Y H， Wang X Q， Zhang J， et al. Association of serum HMGB2 levels with in-stent restenosis： HMGB2 promotes neointimal hyperplasia in mice with femoral artery injury and proliferation and migration of VSMCs[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2017， 37（4）：717-729.

[7] Ibanez B， James S， Agewall S， et al. 2017 ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with st-segment elevation： the task force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology （ESC）[J]. Eur Heart J， 2017， 39（2）：119-177.

[8] Mok Y， Ballew SH， Bash LD， et al. International validation of the thrombolysis in myocardial infarction （TIMI） risk score for secondary prevention in post‐mi patients： a collaborative analysis of the chronic kidney disease prognosis consortium and the risk validation scientific committee[J]. J Am Heart Assoc， 2018， 7（14）：e008426.

[9] Lindahl B， Baron T， Erlinge D， et al. Medical therapy for secondary prevention and long-term outcome in patients with myocardial infarction with nonobstructive coronary artery disease[J]. Circulation， 2017， 135（16）：1481-1489.

[10] Liu L P， Cheng K， Ning M A， et al. Association between peripheral blood cells mitochondrial DNA content and severity of coronary heart disease[J]. Atherosclerosis， 2017， 261（1）：105-110.

[11] Haraguchi Y， Sakakura K， Yamamoto K， et al. Spontaneous recanalization of the obstructed right coronary artery caused by blunt chest trauma[J]. Int Heart J， 2018， 59（2）：407-412.

[12] Singh K， Rashid M， So DY， et al. Incidence， predictors， and clinical outcomes of early stent thrombosis in acute myocardial infarction patients treated with primary percutaneous coronary angioplasty （insights from the University of Ottawa Heart Institute STEMI registry）[J]. Catheter Cardiovasc Interv， 2018， 91（5）：842-848.

[13] Shin YJ， Kim MS， Kim MS， et al. High-mobility group box 2 （HMGB2） modulates radioresponse and is downregulated by p53 in colorectal cancer cell[J]. Cancer Biol Ther， 2013， 14（3）：213-221.

[14] Zhang W， Zhang Y， Ding K， et al. Involvement of JNK1/2-NF-κBp65 in the regulation of HMGB2 in myocardial ischemia/reperfusion-induced apoptosis in human AC16 cardiomyocytes[J]. Biomed Pharmacother， 2018， 106：1063-1071.

[15] Chimenz R， Lacquaniti A， Colavita L， et al. High mobility group box 1 and tumor growth factor β： useful biomarkers in pediatric patients receiving peritoneal dialysis[J]. Ren Fail， 2016， 38（9）：1370-1376.

（收稿日期：2019-05-21）

（本文編輯：林雪怡）