豬苓湯治療慢性腎小球腎炎的Meta分析

張珊珊 王希 王騰

摘要 目的：系統評價豬苓湯聯合西醫常規療法治療慢性腎小球腎炎的臨床療效及安全性，為指導臨床應用提供循證醫學證據。方法：計算機檢索五大常用數據庫，檢索時間截止至2019年7月1日，收錄豬苓湯聯合豬苓湯聯合西醫常規療法治療慢性腎小球腎炎的隨機病例對照試驗（RCTs），運用Cochrane協作網的偏倚風險評估量表評估納入研究的方法學質量，運用RevMan 5.3軟件進行數據分析。結果：本研究共納入13篇符合最終標準的文獻，共942例患者，Meta分析顯示，與單用西醫常規療法相比，豬苓湯聯合西醫常規療法能提高臨床總有效率[RR=1.27，95%CI（1.19～1.35）]，降低24 h尿蛋白[MD=-0.38，95%CI（-0.51，-0.26）]，差異有統計學意義（P<0.05）;不良反應的發生率[RR=0.25，95%CI（0.12～0.53）]，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：豬苓湯聯合西醫常規療法治療慢性腎小球腎炎療效確切，且在降低24 h尿蛋白和減少不良反應方面與單用西醫常規療法比較優勢明顯。但由于納入研究質量低，樣本量較少，豬苓湯加減聯合西醫常規療法治療慢性腎小球腎炎的臨床療效及安全性仍需設計良好、大樣本的隨機對照試驗進一步支持。

關鍵詞 豬苓湯;西醫常規療法;慢性腎小球腎炎;Meta分析

Abstract Objective：To systematically evaluate the clinical therapeutic effects and safety of the Zhuling Decoction combined with conventional Western medicine therapy on chronic glomerulonephritis，and to provide evidence-based medicine evidence to guide clinical application.Methods：The 5 commonly used database with the retrieval time ending on July 1st，2019 were searched to identify all randomized controlled trials（RCTs）of Zhuling Decoction combined with conventional Western Medicine therapy on chronic glomerulonephritis.The Cochrane collaboration bias risk assessment scale was used to evaluate the methodological quality of the included studies and RevMan 5.3 software was used for data analysis.Results：This study included a total of 13 papers that met the final standard，and a total of 942 patients.Meta-analysis showed that compared with the conventional Western medicine therapy alone，Zhuling Decoction with conventional Western medicine therapy may improve the clinical total effective rate[RR=1.27，95%CI（1.19～1.35）]，reduce the 24-hours urinary protein [MD=-0.38，95%CI（-0.51，-0.26）]，and the difference was statistically significant（P<0.05）; The incidence of adverse reactions[RR=0.25，95%CI（0.12～0.53）]，and the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The Zhuling Decoction combined with conventional Western medicine therapy has definite therapeutic effects on chronic glomerulonephritis，and it has obvious advantages over conventional Western medicine treatment alone in reducing 24-hour urinary protein and reducing adverse reactions.But due to the low quality of the included studies and the small sample size，the clinical therapeutic effects and safety of Zhuling Decoction combined with conventional Western medicine therapy for chronic glomerulonephritis still need to be further supported by well-designed，large sample randomized controlled trials.

Keywords Zhuling Decoction; Conventional Western medicine therapy; Chronic glomerulonephritis; Meta-analysis

慢性腎小球腎炎（Chronic Glomerulonephritis，CGN），是臨床上一種常見病和多發病，臨床上，將其簡稱為慢性腎炎;在臨床上多表現為血尿、蛋白尿、高血壓和水腫等癥狀和特征;可發生于任何年齡層次，以中青年男性最為多見，起病原因存在很大差異，病情的發展和轉變過程緩慢，可伴隨著多種程度的腎功能衰退，最終將會演變成腎功能衰竭[1]。在我國臨床實際中，CGN是造成慢性腎功能不全的最關鍵因素[2]。CGN是導致終末期腎臟病最常見的病因。根據全球流行病學的統計資料顯示，慢性腎衰竭病患在尋求腎臟替代療法方面的公共衛生投入呈不斷增升的趨勢。結合統計資料信息，我國慢性腎功能不全的發病率為每年100～200人每百萬人群[3]，該病嚴重危害人類的健康。而且CGN是一種免疫介導性炎癥疾病，預后較差，目前西醫方面，針對該病的治療方法主要包括控制高血壓、降低尿蛋白以及改善腎臟微循環等對癥治療。

CGN可歸屬于我國中醫學中“水腫”“血尿”“腎風”“風水”的概念范疇，這種病癥一般多屬本虛標實證，本虛指脾、肺、腎三臟的虧虛，腎虛是其中關鍵。標實指感受外邪、濕熱、水濕、濕濁、瘀血等，諸多病因共同作用而成本病。在一項納入了200例CGN的中醫證型研究中發現，本虛多以脾腎氣虛證和氣陰兩虛證為最常見類型，標實證中濕熱證最常見[4]。古今醫家多從健脾補腎，清熱利濕立法，論治CGN[5]。

豬苓湯首載于中醫四大經典著作之一《傷寒雜病論》一書，全方由澤瀉、茯苓、豬苓、阿膠、滑石5味中藥組成。具有利水、養陰、清熱的功效，現代臨床常用于治療泌尿系感染和結石、腎炎、腎病綜合征、尿道綜合征等泌尿系統疾病[6]。目前在豬苓湯聯合西醫常規療法治療CGN方面尚缺乏臨床療效及安全性評價，本文旨在采用Cochrane系統評價的方法，對納入的豬苓湯加減治療CGN的臨床隨機對照試驗，進行科學、客觀的評價，以期為豬苓湯干預慢性腎炎的臨床治療提供更可靠的循證醫學依據，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索以下五大常用數據庫：Cochrane圖書館、Embase、PubMed、中國生物醫學文獻數據庫（China Biology Medicine Disc）、中國知網數據庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、重慶維普中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫（Wanfang Data）。

1.2 檢索策略 檢索年限為各數據庫建庫時至2019年7月1日。中文檢索詞包括“豬苓湯”和“CGN”或“慢性腎炎”。英文檢索詞有“Grifola soup”或“Zhuling Decoction”或“Zhuling soup”或“Zhuling Tang”和“Chronic glomerulonephritis”或“Chronic nephritis”。采用主題詞與自由詞聯合的方式進行檢索，中文檢索式為“豬苓湯”AND“CGN”OR“慢性腎炎”;英文檢索：“Zhuling soup”AND“Chronic glomerulonephritis”OR“Chronic nephritis”。同時對不同數據庫展開交叉查找，防止出現多次重復以及被遺漏的文獻。另外通過人工方式查找納入文獻的參考文獻，尋找有無可納入的文獻。

1.3 納入標準

1.3.1 研究類型 采用豬苓湯加減治療CGN的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trials，RCTs），不論是否使用盲法、隨機隱藏以及說明報道失訪和退出情況，且要求納入的病例對照試驗中至少報告1項觀察的結局指標，文種限定為中英文。

1.3.2 研究對象 明確第一診斷為CGN的患者，或病理診斷為系膜增生性腎小球腎炎（包括IgA和非IgA系膜增生性腎小球腎炎）、系膜毛細血管性腎小球腎炎、局灶節段性腎小球硬化及膜性腎病。其年齡、種族、病理來源及類型和疾病嚴重程度不限。

1.3.3 干預措施 2組患者均給與西醫一般治療和常規治療，包括休息注重、低鹽優質蛋白飲食、控制血壓、調脂、抗凝、激素、免疫抑制劑等治療;觀察組在對照組基礎上聯合豬苓湯辨證加減。其用藥劑量，療程不限。

1.3.4 質量評價標準 對于文獻質量的評估，嚴格根據Cochrane協作網的Risk of Bias（ROB）偏倚風險評估工具進行。這種評估方法一共含有7個項目，具體為隨機分配方式的運用、隨機序列的隱藏問題、參加測試者、研究人員以及結局評價者是否運用盲法、結局指標是否報告完整以及其他偏倚等。對于不同項目的實施狀態，給出高（High）、不清楚（Unclear）、低（Low）的文獻質量評價。如果判斷為High則意味著高風險，Low意味著低風險;當文獻中未報告足夠的信息讓評價者對相應條目做出明確的High或Low的判斷時，則將該條目判定為“Unclear”，這意味著偏倚風險不清楚。該項通過2位研究人員獨立進行，同時需要完成交叉核對的過程。在出現分歧的情況下，需要和第三方保持交流，最后形成裁定的結果。

1.4 排除標準 1）對照組為安慰劑對照，或單用其他中藥或者中成藥，或者觀察組合用其他方劑;2）試驗設計不嚴謹，或統計方法不恰當或前后數據存在篡改嫌疑的文獻;3）研究資料難以獲取、信息不完善或者多次發表的文獻資料。

1.5 診斷標準 參照王海燕等《腎臟病學》有關CGN的診斷標準制定。標準如下：1）凡有尿檢異常（血尿、蛋白尿、管型尿）、水腫、高血壓病史，病程遷延，無論有無腎功能損害均應考慮診斷;2）起病方式各有不同，可隱匿起病、慢性起病或急性起病。診斷不完全依賴于病史的長短;3）排除繼發性腎小球腎炎后，方可診斷為原發性腎小球腎炎;4）腎活檢病理檢查可確診。

1.6 資料提取 在研究的過程中，通過對全文的梳理以及總結，獲取細節性的資料數據，重點包含研究學者的資料信息（姓名、論文發表時間）、研究的資料（樣本量、隨機分配的病例數目、干預以及對照措施、療程時間、觀察的結局指標、不良反應等）。以上的步驟，由2位研究者獨立進行資料提取，并對結果展開交叉比較。假如在資料獲取的環節中出現了不同的意見，2者之間需進行交流與討論，同時在獲取第三方的意見后進行最后的裁定。試驗報告中資料不明時，與原本的研究作者進行聯系，從而掌握所需求的信息。假如無法和作者保持直接交流，此時應該在小組內部進行交流討論，最后通過協商得到合理結果。

1.7 數據分析 通過國際詢證醫學Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3統計軟件，進行資料信息的研究與處理，并根據納入數據的類別采用相應的分析方法。本研究結局指標總有效率、不良反應發生率，都屬于二分類變量數據，采用相對危險度（Relative Risk，RR）進行描述;24 h尿蛋白屬于連續變量性數據，采用均數差（Mean Deviation，MD）描述，結局指標數據的區間估計，采用95%可信范圍（Confidence Interval，CI）進行描述。在實施異質性檢驗的過程中，假如P>0.10，此時多個研究間的異質性不具備統計學意義。假如滿足P≤0.10，則多個研究間的異質性存在統計學意義。I2值是用來分析文獻資料在異質性大小方面的特定指標，在符合I2≤25%時，認為異質性偏小，基本可忽略異質性的存在，運用固定效應模型;而滿足25%75%時，則滿足高異質性，不建議效應量的合并，可直接進行描述性分析。在納入的文獻資料超過10篇時，可結合制作漏斗圖的方法，對研究文獻的是否存在發表偏倚進行判定[8]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 經過不同數據庫以及平臺的初步篩檢，一共查找得到106篇文獻，在軟件的初步剔重以及對文獻摘要和全文的的閱讀后，根據納入標準和排除標準，最后納入13篇病例對照試驗。具體篩選流程見圖1。

2.2 納入研究表 納入試驗的基本特征。見表1。

2.3 納入試驗的質量評估結果 所運用的13項RCTs文獻，共有942例患者。在納入的13項研究中，僅2項研究[9，12]隨機方法是采用隨機數字表法，評價為低偏倚風險，有8項研究[13-17，19-21]提到“隨機”二字，2項研究[10-11]未明確報告隨機分配的方法，故偏倚風險不清楚，1項研究[16]采用就診順序，評價為高風險;13[9-21]項研究都沒有提供相關序列的隱藏情況，也未告知參與測試人員、評價者的盲法狀況，偏倚狀態尚未明確;在不完整結局的評價中，存在1項[18]未明確報告入組數據與結果數據，其偏倚風險不清楚;有1項研究[20]報告了觀察組和對照組各脫落了1例，且明確報告了脫落原因，評價為低風險，其他11項[9-17，19，21]研究結果信息和入組方面的信息保持吻合，此時對應為低風險偏倚;在選擇性報告的評估中，由于全部納入的文獻都沒有對實驗方案的注冊問題進行說明，因此只能通過對報告結果以及相應方法學中的內容進行對比分析，全部研究中的2方面內容保持前后結果的吻合性，最后形成的結果是低偏倚風險;還有學者[16]僅僅分析了總有效率，評價為高風險;有1項研究[18]未明確給出觀察指標，其偏倚風險不清楚;其他11項研究[8-15，17，19-21]治療前后結果保持吻合，此時對應為低風險。全部研究中都沒有提供樣本量的估算依據，其中有4項研究[10-11，18，21]未明確報告研究中各基線的可比性，因此偏倚風險不清楚，剩余9項研究[9，12-17，19-20]明確報告各基線可比，且受試對象納入及排除標準合理，此時對應為低風險。納入的研究因為隨機方式、序列隱藏、是否對受試者、評價者實施盲法等多方面因素，因此造成所運用的文獻整體質量不高。見圖2。

2.4 總有效率的Meta分析 12項研究[9-20]報道了治療后的總有效率，異質性檢驗結果表明各研究間比較差異無統計學意義（P=0.82，I2=0%），選擇固定效應模型進行分析。Meta分析結果表明，豬苓湯加減聯合西醫常規療法治療CGN的總有效率與單用西醫常規療法治療比較，差異有統計學意義[RR=1.27（95%CI1.19～1.35），P<0.000 01]。見圖3。

2.5 24 h尿蛋白定量的Meta分析 8項研究[9-12，14，17，20-21]對治療后患者的24 h尿蛋白進行了比較，異質性檢驗顯示P=0.02，I2=60%，故采用隨機效應模式進行分析，結果表明治療后觀察組降低24 h尿蛋白的效果明顯優于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.38（95%CI-0.51，-0.26），P<0.000 01]。見圖4。

2.6 不良反應的Meta分析 4篇文獻[9-10，12-13]報道了不良反應，主要包括骨質疏松、低血鉀、胃腸道不適等。異質性檢驗提示P=1，I2=0%，采取固定效應模型。Meta分析結果提示：豬苓湯加減聯合西醫常規治療與單純西醫常規療法比較，差異有統計學意義（P<0.05），合并效應值RR=0.25（95%CI0.12～0.53）。2組關于不良反應的Meta分析結果見圖5。

2.7 總有效率比較的漏斗圖分析 結合豬苓湯加減治療方法的臨床研究，能夠觀察到漏斗圖中的散點分布狀態不規律，表明納入的研究的存在相應的偏倚問題。這種結果考慮與納入的研究方法學質量偏低、陰性結果的試驗可能未發表，納入的試驗大多為小樣本等有關。見圖6。

3 討論

3.1 療效分析和安全性分析 此次系統評價經過對選用的13項病例對照試驗展開定量綜合評價，對不同的結果指標展開Meta分析，結果表明：1）豬苓湯加減聯合西醫常規治療能顯著提高CGN患者的臨床療效，降低24 h尿蛋白;2）與單純使用西醫常規治療比較，豬苓湯加減聯合西醫常規治療能有效減低不良反應事件的發生率。

3.2 研究的局限性 本研究仍存在局限性，主要表現在：1）通過對ROB量表評分表明所納入研究絕大部分方法學質量不高，僅有2篇通過隨機數字表的形式進行研究，另外的文獻資料都沒有說明隨機方式的運用情況，也沒有解釋序列的隱藏以及盲法運用情況，進而造成一定的偏倚;2）所運用的研究樣本規模不大，同時所運用的樣本量化的估算方法都沒有進行說明，從而傾向于造成檢驗效能的可信度不高;3）因為文獻查找范圍是已經發布的中英文文獻資料，對于灰色文獻資料的內容并未進行考慮。因此可能帶來偏倚的問題;4）在干預方法上，由于實驗組一般運用的是中藥方豬苓湯加減，不過其具體的方藥實施一般是結合患者的具體臨床表現辨證加減，最終的組方及藥量并不能做到統一，因而造成干預藥物之間差異較大。本系統評價只能得出豬苓湯加減對在慢性腎炎病癥的治療具備大致的作用，無法給出用量與具體療效的結果。

3.3 對今后研究的啟示和建議 今后的研究應盡量做到實施科學的隨機化方法和隨機序列的隱藏，對數據收集者和結局評價者實施盲法，努力控制偏倚問題的出現。

綜上所述，豬苓湯加減聯合西醫常規療法治療CGN在提高臨床療效、降低24 h尿蛋白方面有一定的優勢，臨床醫師可基于本研究結果、結合患者病因病機，運用豬苓湯加減配合西藥對CGN進行治療，發揮中醫藥的積極優勢。在今后臨床試驗研究中應多開展正確的多中心、大樣本的RCTs，并進行分配隱藏、雙盲的實施，進一步提高文獻質量，從而進一步評價豬苓湯治療CGN的臨床療效及安全性。

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（2019-09-22收稿 責任編輯：楊陽）