自噬在免疫性皮膚病中的研究進展

王云穎 康曉靜

[摘要]自噬是一種細胞自我降解的過程，清除受損或多余的蛋白質和細胞器。當細胞代謝能量不足時，細胞依靠自噬作用實現細胞內成分的循環利用，從而維持自我穩態和生存。近年來研究表明，多種皮膚病的病理過程中均伴有細胞自噬功能的改變。因此，研究皮膚病的細胞自噬具有重要的臨床意義，可能為臨床上免疫性皮膚病，如：白癜風、紅斑狼瘡以及銀屑病的發病機制和靶向治療提供方向。

[關鍵詞]自噬;免疫性皮膚病;白癜風;紅斑狼瘡;銀屑病

[中圖分類號]R758.4+1? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2020）07-0180-03

Abstract：Autophagy is a process of cellular self-degradation that removes damaged or redundant proteins and organelles. When the metabolic energy of cells is insufficient， the cells rely on autophagy to achieve the recycling of the intracellular components to maintain maintaining homeostasis and survival.Recent studies have shown that the pathological process of various skin diseases are accompanied by the changes in cellular autophagy.Therefore，the study of autophagy in skin diseases may provide the direction for the pathogenesis and targeted therapy of clinically immune skin diseases such as vitiligo， lupus erythematosus and psoriasis.

Key words：autophagy;immune skin disease;vitiligo;lupus erythematosus;psoriasis

自噬是通過與溶酶體結合后降解受損細胞器及循環再利用胞質內營養物質的高度保守過程，與體內多種免疫學功能有關，包括抗原識別、抗原提呈、淋巴細胞發育及體液免疫等[1-2]。目前的研究表明，自噬與白癜風、紅斑狼瘡等疾病的病理生理過程以及對運動和衰老有著廣泛的聯系[3]。其穩定性在保護不同類型的細胞免受氧化應激方面起著重要的作用[4]。最新研究表明，自噬在一些免疫性皮膚疾病中也起到重要的作用，本文就目前自噬在免疫性皮膚病中的作用研究進展綜述如下。

1? 自噬概述

自噬（Autophagy）即“自食（Self-eating）”是非原核生物中一種進化上高度保守的自我消耗過程。自噬機制在真核生物中是保守的，根據細胞內的底物運送到溶酶體腔方式的不同，自噬分為三類：巨自噬、微自噬和伴侶介導的自體吞噬[5-6]。巨自噬是一種廣泛存在于真核細胞中的溶酶體依賴性降解途徑，是自噬的主要模式，將在下文中稱為“自噬”[2，7]。自噬是一種細胞內的應激反應，它使細胞內的大分子和損傷細胞器在溶酶體內被降解成小分子供細胞重新使用。自噬在細胞的穩態、生長、發育和疾病發生中起著重要的作用，在幾乎所有免疫反應方面都具有良好的生理功能[8-10]。同時，很多證據表明自噬是多種疾病潛在的靶向治療，這些疾病包括自身免疫性疾病、腫瘤、神經退行性疾病、感染等[2]。然而只有少數學者研究了自噬對皮膚病發病機制的影響。

皮膚覆蓋面積約2m2，是人體最大的器官，作為人體的第一道防線，可防御紫外線輻射、病原體及有毒化學物質等環境刺激。自噬被認為是抵抗環境紊亂的內源性防御機制之一，因此，自噬與皮膚穩態密切相關，并可能在皮膚病的發生和發展中起關鍵作用[11]。

2? 自噬與皮膚病

2.1 白癜風：白癜風是一種常見的慢性獲得性色素脫失性疾病，其特征為黑素細胞的喪失或功能障礙，患病率0.5%～1%[12]。目前白癜風病因尚不明確，存在多種發病機制，主要有遺傳、自身免疫、氧化應激、自身細胞毒和神經假說等。

越來越多的研究表明，自噬通過多種機制在白癜風的發生發展過程中發揮重要作用。在一項關于節段型白癜風、泛發型白癜風和健康人群的基因表達譜變化的研究中發現，泛發型白癜風患者存在包含PSEN1，MAP1LC3A，ATG16L1，TM9SF1，LPCAT1，LRRK2，RAB33B，CAP1，ARSB，TNFAIP3，SUPT5H，PAFAH1B2，DAPK1和PARK2的14個差異表達基因參與了自噬過程及其調節[13]。來自韓國的一項關于非節段性白癜風患者與健康對照者的隊列研究表明，紫外線輻射抗性相關基因（UVRAG）多態性與非節段性白癜風易感性存在聯系[14]。UVRAG通過激活PI3K信號通路促進自噬，其調節自噬啟動步驟并在DNA損傷反應中起作用[15]。UVRAG在各種癌癥類型中突變率高，并且UVRAG的突變通過損害DNA損傷修復來增加對化學療法的敏感性[16]。因此，干預自噬可能為白癜風患者提供潛在的治療方法。與該結論一致，可通過誘導自噬治療白癜風，如：維生素D類似物、西羅莫司和UVB治療。

關于白癜風的發病機制提出的多種假說中，黑素細胞中的自身免疫和氧化應激協同介導的毒性被廣泛接受。在白癜風中，由于黑素合成過程中產生的促氧化狀態和遺傳抗氧化缺陷，黑素細胞特別容易受到氧化應激的損傷[17]。自噬在防止氧化應激造成的損傷中起到保護作用，自噬可以使表皮角質形成細胞中的氧化應激保持穩定狀態，并維持黑素細胞的正常增殖和老化。自噬的缺陷可能破壞黑素細胞的抗氧化防御系統導致其發生氧化損傷[3]。核因子E2相關因子2（Nrf2）是保護黑素細胞免受氧化損傷的關鍵轉錄因子。研究表明，氧化應激下Nrf2的激活受損可導致抗氧化酶表達減少，從而增加黑素細胞的死亡[18]。最近的研究表明，Nrf2-ARE途徑通過誘導自噬來保護細胞免受各種促氧化劑刺激，有學者發現在氧化應激下白癜風黑素細胞的Nrf2-ARE途徑存在功能缺陷[18-19]。He Y等[20]發現由于Nrf2-p62途徑受損導致的自噬失調增加了白癜風黑素細胞對氧化應激的敏感性，從而促進了白癜風的發展，證實了Nrf2-p62途徑的損傷是造成白癜風黑素細胞自噬缺陷的原因之一。這些都表明自噬與氧化應激有著密不可分的關系。

2.2 紅斑狼瘡：自噬與自身免疫性疾病密切相關，系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種病因不明的累及多器官、多系統的自身免疫性疾病，其特征是免疫細胞功能失調并產生引起組織和器官損害的自身抗體[21]。目前，越來越多的遺傳學、免疫學、細胞生物學及動物模型研究的證據闡明了自噬在SLE發生、發展和嚴重程度中的重要作用。

SLE最常見的致病機制之一是T淋巴細胞相關免疫調節失衡。研究發現，自噬參與了T淋巴細胞相關的免疫調節。An等[22]采用流式細胞術對新近確診的SLE患者及健康對照者外周血Th17和調節性T（Treg）細胞進行檢測，發現與健康對照者相比，SLE患者的外周Th17和Treg細胞均表現出自噬激活，導致Th17/Treg免疫失衡，促炎反應增強和Treg細胞功能降低。Gros等[23]發現，與正常對照組及非狼瘡自身免疫性疾病患者相比，狼瘡易感小鼠模型和人類狼瘡患者的T淋巴細胞自噬增加。全基因組相關研究發現，一些自噬相關基因ATG5、ATG7、IRGM、DRAM1、CDKN1B、APOL1和MTMR3的單核苷酸多態性與SLE易感性相關。并且導致SLE發病的環境因素也與自噬有關[24-25]。在自噬中，紫外線輻射（UV）介導DNA損傷導致重要蛋白質的破壞，例如ULK1及其調節劑AMBRA1[26];紫外線B輻射可以抑制SLE患者PBMC中miR-125b的活性并促進自噬[27]。Lee等[28]發現，環境刺激（如：紫外線、病毒感染等）SLE患者可導致內質網應激介導的自噬，從而誘導細胞死亡及抗dsDNA抗體產生，且T淋巴細胞凋亡水平明顯高于健康對照者。此外，自噬激活劑如胺碘酮、卡馬西平、氯丙嗪、可樂定、鋰、米諾環素、丙戊酸和維拉帕米與藥物性狼瘡發病相關;氯喹和維生素D對SLE患者均具有治療作用，部分原因是抑制了自噬[22，29-30]。這都表明自噬在SLE的發病機制中發揮重要作用。

2.3 銀屑病：銀屑病是一種由免疫介導的慢性炎癥性疾病，影響著全球約2%的人口。它是一種多因素疾病，受遺傳和環境因素的影響，病理特征為炎癥和角質形成細胞增殖[31]。

作為一種免疫介導的疾病，T淋巴細胞和相關的細胞因子是銀屑病發病機理的關鍵。越來越多的證據表明，炎癥性CD4+T細胞及輔助T（Th）17細胞通過產生IL-17在自身免疫和變態反應的發展中起關鍵作用，并在銀屑病中表達升高[32]。研究表明，IL-17A刺激的角質形成細胞激活PI3K/ AKT/mTOR信號傳導通路，并通過同時抑制自噬小體形成和增強自噬通量來抑制自噬，通過激活PI3K/AKT/mTOR通路從而抑制自噬被認為是治療IL-17a介導的銀屑病的一種方法[33]。一項研究表明，銀屑病患者中Th17與Treg細胞的比例明顯高于正常對照組，這表明Th17和Treg之間的平衡在銀屑病的發病中起著重要作用。另一項研究表明，腹膜內給予二甲雙胍可以改善急性移植物抗宿主病和致死性的臨床嚴重性，這與Th1和Th17的減少以及Th2和Treg細胞的增加有關。此外，二甲雙胍處理的Th17細胞通過增強的自噬作用轉化為Treg細胞[34]。如上所述，當Th17減少而Treg細胞增加時，自噬被增強。銀屑病患者中Th17與Treg細胞的比例升高;因此，自噬減少可能通過Th17和Treg細胞影響銀屑病。

自噬可通過先天性和獲得性免疫系統干預慢性炎癥反應。研究發現，ATG16L1基因的多態性（rs10210302， rs12994971， rs2241880， rs2241879， rs13005285）增加了尋常型銀屑病的風險。ATG16L1基因編碼ATG16L1蛋白，ATG16L1蛋白是自噬所必需的大蛋白復合體的關鍵組成部分。ATG16L1缺乏影響信號通路上的自噬機制，這些信號通路調節細胞因子的產生，并導致有毒的受損蛋白質和細胞器的積累，從而導致細胞死亡、組織損傷和慢性炎癥[32]。此外，ATG16L1基因產物通過自噬機制介導的過程在細菌處理和抗原呈遞中起著重要作用，細菌感染后可使銀屑病加重。Lee等[35]發現，角質形成細胞通過自噬負反饋調節支架蛋白p62表達，敲除p62基因后可減少炎癥細胞因子的產生和細胞增殖。Mahil等[36]發現銀屑病危險基因AP1S3突變導致自噬相關基因SQSTM1的表達增強，從而導致角質形成細胞中IL-36的上調并引起皮膚炎癥。Olufolake等[25]發現銀屑病患者皮膚中LC3、ULK1、WIP1等自噬標志物表達水平的缺失或降低表明自噬可能被阻斷或受損，而在健康人中這些自噬標志物都表達正常，說明自噬在維持表皮屏障功能具有重要作用。因此，自噬的藥理學上調可能是治療銀屑病的一種新策略。許多一線藥物可通過誘導自噬的活化治療銀屑病，如：維生素D類似物、維甲酸類、西羅莫司和UVB治療。

3? 小結

目前，雖然自噬在醫學各個領域都有了較深入的研究，但在皮膚疾病方面的研究尚較少。深入研究細胞自噬在皮膚疾病發生發展中的具體作用及調節機制，具有重要的理論價值和現實意義，可能為臨床上免疫性皮膚病如白癜風、紅斑狼瘡以及銀屑病的診斷和治療提供新的靶點。

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[收稿日期]2020-01-03

本文引用格式：王云穎，康曉靜.自噬在免疫性皮膚病中的研究進展[J].中國美容醫學，2020，29（7）：180-183.