睡眠剝奪對機體認知功能的影響及其簡要機制

苗雯蓉 厚玉姣 石曉靜

摘要 睡眠對正常人的認知功能至關重要，而睡眠剝奪會影響睡眠，并導致機體出現一系列改變。目前認為，睡眠剝奪對認知功能的影響主要通過改變神經遞質分泌、氧化應激激活、基因改變、海馬損傷、增加Aβ斑塊負荷等途徑。通過回顧近幾年國內外關于睡眠剝奪對機體認知功能影響相關的文獻，從學習記憶、注意力、警覺性等方面進行歸納總結，深入了解睡眠剝奪對機體認知功能的影響及機制。

關鍵詞 睡眠剝奪;認知功能;學習記憶;注意力;警覺性

Abstract Sleep is essential for normal cognitive function，and sleep deprivation affects sleep and causes a series of changes in the body.It is currently believed that the effects of sleep deprivation on cognitive function mainly through changes in neurotransmitter secretion，oxidative stress activation，genetic alteration，hippocampal injury，and increased Aβ plaque load.By reviewing the literatures related to the effects of sleep deprivation on the cognitive function of the body in recent years，this paper summarizes the aspects of learning，memory，attention and alertness，and deeply understands the influence and mechanism of sleep deprivation on the cognitive function of the body.

Keywords Sleep deprivation; Cognitive function; Learning and memory; Attention; Alertness

中圖分類號：R338.63 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.05.074

睡眠的發生和調節是大腦的特殊功能之一。睡眠對正常人的認知功能至關重要，尤其是注意力的集中性和記憶的長期鞏固。睡眠剝奪（Sleep Deprivation，SD）每天擾亂數百萬人的生活，其造成的認知功能損害主要表現在學習記憶、注意力、警覺性、定向力、言語理解、執行功能等方面。目前認為，睡眠剝奪對認知功能的影響主要通過改變神經遞質分泌、氧化應激激活、基因改變、海馬損傷、增加Aβ斑塊負荷等途徑。

睡眠剝奪會對大腦認知信息處理過程產生阻礙作用，此種作用存在時間相關性，可能首先表現為腦反應速度減慢，繼而信息處理效率下降。睡眠剝奪會阻礙大腦認知信息處理過程，促進顯性和內隱記憶的消失，這使得大腦神經元信息網絡呈現出更復雜的混沌模式[1]。隨著認知科學的發展，睡眠剝奪對認知功能影響的研究越來越完善。本文將對睡眠剝奪對包括學習記憶、注意力、警覺性在內的認知功能的研究進行系統綜述。

1 睡眠剝奪對學習記憶的影響

眾所周知，學習記憶和睡眠都是大腦的重要功能。睡眠能促進個體的生長發育，還有易化學習、形成和維持記憶的功能。現有研究大多通過小平臺水環境法建立大/小鼠睡眠剝奪模型，然后運用八臂迷宮實驗（ERM）評價其空間學習記憶能力，結果顯示睡眠剝奪可削弱大/小鼠空間學習記憶能力，具體表現為大/小鼠尋找食物的錯誤次數增加，正確次數減少，且迷宮探索時間延長。除了嚙齒類動物，在簡單模式生物上也找到了相同答案。有研究通過一個簡單的空間聯想學習任務來量化睡眠剝奪對斑馬魚學習性能的影響，結果發現盡管部分睡眠剝奪并不影響認知能力，但總體而言睡眠剝奪顯著損害了相關學習任務的表現[2]。另一項研究采用情景變化和觸覺刺激，在操作性學習訓練前后剝奪海兔9 h的睡眠，學習食物不可食用（LFI）的范例，結果顯示LFI訓練前的急性睡眠剝奪損害了短期記憶（STM）和長期記憶（LTM）的誘導，持續作用至少持續24 h[3]。雖然現有文獻一致認同睡眠剝奪可引起學習記憶受損，但其影響機制各不相同。

1.1 睡眠剝奪導致神經遞質分泌異常 γ-氨基丁酸（GABA）是一種與記憶和睡眠密切相干的神經遞質，其廣泛分布于與學習和記憶密切相關的隔膜-海馬投影系統中。在REM期，睡眠剝奪組的GABA水平明顯增高，GABA的變化在調節睡眠剝奪后大鼠的認知障礙中起作用。GABA受體阻斷劑的使用促進了LTP的形成，從而改善了記憶[4]。乙酰膽堿（Ach）是海馬內與學習和記憶有關的重要遞質，72 h SD使小鼠大腦膽堿能神經遞質Ach含量降低[5]。一氧化氮（NO）作為中樞神經系統細胞間的信使分子，在學習和記憶中起著重要作用，而一氧化氮合酶（nNos）是催化內源性NO產生的唯一酶類。睡眠剝奪能夠導致NO及nNos升高，這可能與學習障礙有關[6]。食欲素（Orexin）是下丘腦特定神經元分泌釋放的神經肽，有A和B 2種亞型，睡眠剝奪會引起Orexin-A的合成、釋放和受體表達增加及海馬齒狀回細胞增殖抑制，而增高的Orexin-A可引起海馬切片的謝弗側枝（Schafer collateral）-CA1突觸LTP誘導階段抑制，從而損害學習記憶[7]。5-羥色胺與學習記憶相關的14個受體亞型廣泛分布于整個中樞系統，SD大鼠血漿和腦5-HT水平顯著升高，從24～72 h有逐漸增加的趨勢，從而產生中樞性疲勞使得認知能力下降[8]。認知功能涉及到不同腦區的多種不同神經遞質系統，學習記憶與腦內大量化學物質相關，目前睡眠剝奪對學習記憶的影響主要集中在對氨基酸類、膽堿能、肽類、單胺類等神經遞質的改變。

1.2 睡眠剝奪引起氧化應激激活 TNF-α和IL-1β是典型的促炎因子，TNF-α參與神經退行性變，IL-1β能抑制海馬神經元生長、促進神經元凋亡。研究發現SD大鼠的刺激性細胞因子（TNFα，IL-1β）水平升高，同時海馬和梨狀皮質（PC）區域的NFκB和AP1轉錄因子激活，2個腦區的gfap和iba1表達增強。表明CSD引發了低度神經刺激，導致了認知記憶障礙[9]。另一項研究表明睡眠剝奪小鼠海馬組織中的SOD及GSH-Px含量顯著降低，TNF-α和MDA含量明顯上升，提示睡眠剝奪導致海馬組織代謝異常，產生大量自由基，脂質氧化反應增強。TNF-α的含量與SOD及GSH-Px含量呈負相關，提示可能由于海馬組織抗氧化防御能力降低促進了炎性反應因子TNF-α的釋放，進一步加重了對海馬組織的損害[10]。睡眠剝奪可誘發氧化應激，活化炎性因子，促進小鼠多器官炎性反應的發生。中樞炎性因子增多與認知功能損害有關，阻斷TNF-α通路可減輕睡眠剝奪誘導的記憶障礙。

1.3 睡眠剝奪改變基因表達和翻譯過程 表觀基因組在記憶儲存背景下調控基因表達起著關鍵作用，睡眠剝奪會改變許多信號通路，從而調節表觀遺傳機制，表觀基因組的失調可能導致突觸可塑性的改變和學習記憶的受損。腦源性神經營養因子（BDNF）是神經再生、神經元存活和突觸可塑性的重要啟動子，睡眠在調節學習和記憶中的作用部分取決于它對BDNF的影響。體內的BDNF先合成為proBDNF，再裂解為mBDNF，睡眠剝奪小鼠學習、記憶能力降低，海馬mBDNF的表達降低，而proBDNF的表達增加。小鼠海馬內的mBDNF能夠通過TrkB受體途徑來增強其學習記憶能力，而proBDNF可通過TrkB受體途徑使其學習記憶能力受損[11]。SD能夠降低組蛋白乙酰化水平，增加組蛋白脫乙酰基酶2（HDAC2）的表達，降低組蛋白乙酰轉移酶（CBP）的表達。SD可降低BDNF基因啟動子的h3和h4乙酰化水平，從而大幅下調BDNF的表達，并損害關鍵BDNF信號通路（pCaMKII、pErk2和pCREB）的活性。因此，BDNF及其組蛋白乙酰化調節可能在SD誘導的空間記憶影響中起重要作用，BDNF Met等位基因的攜帶者更容易受到睡眠剝奪和生物夜對執行功能關鍵組成部分的影響[12]。SD小鼠海馬神經元顯著減弱，海馬神經干細胞中Wnt信號的報告基因βgal表達下降。在Nestin/ROSA/EX3基因修飾小鼠激活Wnt信號傳導能夠顯著促進SD小鼠的海馬神經元發育和改善的空間記憶。Wnt/β-catenin信號參與SD引起的小鼠海馬神經元發生減弱，而增強的Wnt信號可以改善SD小鼠海馬的神經元發生和學習、記憶能力[13]。海馬神經元的蛋白質合成促進記憶和認知，睡眠剝奪會破壞大腦海馬中的蛋白質合成過程。實驗表明，SD會抑制小鼠海馬神經元中激酶復合物mTORC1的激活以及后續的蛋白質合成，從而損害記憶。通過在海馬體中增加磷酸化4EBP2蛋白的水平能夠保護小鼠免受記憶損害[14]。另有研究發現睡眠剝奪可能通過減弱細胞內環磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（pKA）信號而損害海馬神經元的可塑性和記憶過程[15]。此外，慢性睡眠剝奪可激活自噬，促進中樞神經元凋亡，導致行為異常，降低學習記憶能力[16]。慢性睡眠剝奪會影響學習和記憶，其機制可能涉及自噬增強和慢性睡眠剝奪引起的中樞神經元凋亡。研究者可對基因和全基因組水平進行進一步的表觀遺傳學研究，以確定破壞的表觀基因組區域，以此來預測睡眠剝奪導致的認知缺陷的治療靶點或潛在生物標記物。雖然目前的研究成果不能立即應用于人類，但它為確定睡眠剝奪損害記憶的分子機制奠定了基礎。通過操縱海馬體中基因的表達，未來可能可以從根本上抑制睡眠剝奪對記憶的影響。

1.4 睡眠剝奪增加Aβ斑塊負荷 AD的病理機制主要包括細胞外Aβ沉積形成老年斑、細胞內Tau蛋白的異常磷酸化形成神經元纖維纏結和膽堿能神經元丟失。睡眠剝奪可通過影響Aβ清除，進而影響AD的發病及進展，AD患者早期即存在不同程度的睡眠障礙，睡眠剝奪被公認為是AD的重要危險因素之一。研究發現睡眠剝奪能夠促進AβPPswe/PS1△E9轉基因（TG）小鼠及其野生型（WT）小鼠認知功能受損，淀粉樣蛋白前體加工改變，磷酸化Tau蛋白水平升高，導致海馬神經細胞形態學改變，并引起小鼠海馬及顳葉皮質Aβ42聚集形成的老年斑表達增多。此外，在小鼠的海馬中SD引起了顯著的神經元線粒體損傷、caspase級聯激活和神經元凋亡。所有這些由慢性SD引起的行為、神經病理學和生化變化都是長期持續的，并且在3個月的正常居住條件下是不可逆的。表明慢性SD會損害學習和記憶，并加劇AD病理，且長期加重線粒體介導的神經元凋亡[17-18]。睡眠剝奪與AD的相互作用可能與自噬相關，Aβ可在自噬——溶酶體系統中產生并且降解，自噬上調可使諸多系統中的Aβ水平下降，自噬溶酶體功能障礙可引起Aβ降解減少和Aβ沉積，多數AD患者發病早期即可存在自噬溶酶體功能障礙[17]。睡眠剝奪可引起神經細胞的損傷、壞死，進而影響小鼠學習記憶能力，其可能通過對中樞神經系統相關的多種基因、蛋白發揮作用，進而影響Aβ及Tau蛋白水平，引起Aβ沉積及神經元纖維纏結，導致AD的發生、發展，并造成認知功能下降。

1.5 對學習記憶影響的影像學研究 在影像學方面也發現了睡眠剝奪后學習、記憶能力調控方面的重要機制。運用磁共振成像技術對受試者進行觀察，結果顯示睡眠剝奪對雙側海馬功能連通性有顯著影響，主要表現為右側扣帶回皮質間功能連通性顯著增強。而與右側的左側額的上回、楔前葉、枕上回及顳中回皮質等腦區間的功能連接大幅地降低[19-20]。急性睡眠剝奪導致的異常腦功能的會聚模式主要表現在右頂葉內溝和上頂葉的活性降低。腦地圖數據庫的功能解碼分析表明，該區域主要與視覺空間感知、記憶和推理有關。大腦圖數據庫顯示該區域在左上頂葉、頂葉內溝、雙側枕皮質、左梭形回和丘腦有明顯的共激活。在健康受試者中，該區域還通過靜息狀態功能連接與上頂葉、頂葉內溝、腦島、下額葉回、中央前、枕和小腦相連[21]。

目前睡眠剝奪對學習記憶影響，主要包括改變與學習記憶相關的神經遞質、對相關基因的改變、對神經組織的直接損傷以及對腦內淀粉樣前體蛋白的分解等途徑，但其中是否有一條途徑占主導地位尚不清楚。當前的研究已經由最初的神經遞質改變的研究轉向到分子生物學水平的研究，但與臨床疾病相關的研究仍很缺乏，今后可加大睡眠剝奪對疾病影響的探討，考慮睡眠剝奪是否會導致神經變性以及與神經變性疾病等有無關聯。

2 睡眠剝奪對注意力的影響

注意力是一個復雜的認知過程，主要包括注意解離、注意轉移和注意投入3個階段。關于精神運動警覺性的研究表明，完全的睡眠剝奪和慢性睡眠限制均會導致神經行為能力的缺陷、反應變慢以及注意力渙散[22]。睡眠剝奪前后右側頂下小葉皮層同丘腦的功能連接出現了明顯下降，并且同注意定向效應呈顯著負相關，說明睡眠剝奪對注意功能產生了重要的影響，并進一步影響了注意行為[23]。

一項研究對73例年輕男性志愿者量化了在持續清醒40 h內，兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）的功能性Val158met多態性的基因型對注意力喪失進化的影響。結果顯示Val/Met雜合子在睡眠剝奪一晚后產生的失誤是Met/Met純合子的兩倍。COMT基因型調節了睡眠剝奪引起的警惕性注意力損害[24]。另一項研究發現，在進行簡單的測試時，無論是睡眠剝奪者還是正常休息者都能指出正確的字母配對。在干擾測試中，大多數睡眠剝奪的人的決策能力開始變得混亂，但攜帶特殊版本的DRD2基因突變的受試者即使在沒有睡眠的情況下也可以很好地執行任務。受試者對DRD2 c957t多態性的c等位基因純合子對SD對認知脆弱性的影響是有彈性的[25]。

既往研究普遍認為SD對認知能力的影響大部分都是SD對注意力影響的下游影響，然而最新研究結果顯示攜帶不同基因型的受試者對注意力影響截然不同，表明不同的神經元通路參與了SD對認知的影響，SD對注意力的影響可能是不相關的。

3 睡眠剝奪對警覺性的影響

一定程度的警覺性對于完成復雜的認知過程極其重要，是完成其他高級認知功能的基礎。機體警覺性也是SD最持久和最重要的認知能力之一。隨著SD時間的延長，人體的警覺穩態被破壞，反應時間和分心頻率明顯增加，短期的恢復睡眠不能使其完全復原。SD會引起小鼠大腦相關腦區神經元中食欲素的釋放及其活性的明顯增加。食欲素合成神經元通常在清醒時表現活躍，這些神經元的激活也會增加覺醒度。SD引起的清醒持續時間延長，會破壞神經元中食欲素的合成，并打破維持覺醒的平衡。在相同的精神運動警覺性測試（PVT）表現下，食欲素-A分泌水平越高，相應神經元的持續覺醒調節能力越強，其警覺性表現越穩定。相應神經元在持續覺醒過程中能量調節能力越強，其警覺性表現越穩定。為進一步研究SD引起的認知警覺性受損機制提供參考[26]。

SD可破壞人體正常的警覺性節律，這種警覺損傷與血清食欲素A水平有關，但食欲素A如何影響警覺性的表現，其具體的神經生物學機制有待進一步探討。

4 小結

睡眠剝奪對認知功能的影響既有整體效應也有局部效應，既往研究發現對認知最一致的影響主要集中在學習記憶下降、注意力降低、警惕性受損。目前關于睡眠剝奪對高級認知功能的影響還存在很多未知之處。睡眠剝奪對認知功能產生負性作用的途徑有許多種，其中是否有某種或某些途徑占主導地位仍不明確。因此，對未來的研究來說，闡明睡眠剝奪誘發的缺陷的確切機制，并通過靶向執行分子底物來逆轉這些缺陷是很重要的，它可進一步為臨床預防和治療睡眠相關神經系統疾病提供理論依據。

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