維生素E聯(lián)合小劑量阿司匹林對(duì)子癇前期高危孕婦母嬰結(jié)局的改善效果及其可能機(jī)制

馬國(guó)芳 張喜梅

(青海省婦女兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科，西寧市 810007，電子郵箱：1374766527@qq.com)

子癇前期病因尚不明確，多與遺傳、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮受損、螺旋小動(dòng)脈重鑄障礙、營(yíng)養(yǎng)不良等有關(guān)，病情進(jìn)展快，是臨床導(dǎo)致母嬰不良結(jié)局的首要原因，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致母嬰死亡[1]。阿司匹林是心腦血管疾病的一級(jí)預(yù)防用藥，而小劑量阿司匹林也可用于高危孕婦子癇前期的預(yù)防[2-3]。維生素E是人體不可或缺的營(yíng)養(yǎng)素，其水解產(chǎn)物生育酚具有抗氧化、促進(jìn)性激素分泌的作用，在臨床上維生素E也被用于治療反復(fù)性流產(chǎn)和不育癥。有研究顯示，子癇前期孕產(chǎn)婦維生素E水平低下，且維生素E缺乏可能參與子癇前期的病理過(guò)程[4-5]，并且與子癇嚴(yán)重程度相關(guān)[6]。但目前關(guān)于補(bǔ)充維生素E對(duì)子癇前期是否具有預(yù)防和治療作用仍存在爭(zhēng)議。本研究探討維生素E聯(lián)合小劑量阿司匹林對(duì)子癇前期高危孕婦母嬰結(jié)局的改善效果，以及對(duì)氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2018年12月在我院產(chǎn)檢且分娩的180例子癇前期高危孕婦作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)單胎、初次妊娠、無(wú)其他妊娠并發(fā)癥；(2)符合以下任一情況者，包括既往子癇前期病史、孕前糖尿病、高血壓、慢性腎臟病、抗磷脂抗體綜合征；(3)符合以下兩項(xiàng)及以上者，包括肥胖(體質(zhì)指數(shù)≥28 kg/m2)、高齡(分娩年齡≥35歲)、家族性(母親或姊妹)子癇前期史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)阿司匹林、維生素E不耐受者；(2)嚴(yán)重肝、腎、心、腦功能不全者；(3)有吸毒、吸煙、酗酒、藥物濫用等不良嗜好者；(4)患傳染病、風(fēng)濕免疫性疾病的孕產(chǎn)婦；(5)采用輔助生殖技術(shù)、雙胎或多胎者。研究過(guò)程中退出15例，剔除5例，最終160例納入研究。采用隨機(jī)數(shù)字表法將孕產(chǎn)婦分為觀察組和對(duì)照組各80例，兩組孕產(chǎn)婦一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，孕婦均簽署知情同意書。

表1 兩組孕產(chǎn)婦一般資料比較(x±s)

1.2 干預(yù)方法 兩組均于孕12～20周起口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)100 mg/次，1次/d，至孕34周。觀察組同時(shí)服用維生素E軟膠囊(浙江醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020187)100 mg/次，1次/d，直至妊娠結(jié)束。所有孕婦根據(jù)正常圍產(chǎn)保健程序全程跟蹤隨訪。

1.3 觀察指標(biāo) (1)新生兒一般情況：記錄兩組新生兒出生時(shí)胎齡、身長(zhǎng)、頭圍、體質(zhì)量和出生后1 min Apgar評(píng)分,以及畸形、早產(chǎn)兒、極低出生體重兒及新生兒窒息的發(fā)生率。(2)孕婦的情況：觀察并記錄孕婦的不良事件，包括溶血、肝酶升高、血小板減少綜合征(hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelets syndrome，HELLP)發(fā)生率、子癇前期發(fā)生率及發(fā)生時(shí)間。HELLP診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：① 血管內(nèi)溶血：外周血涂片見破碎紅細(xì)胞、球形紅細(xì)胞；膽紅素≥20.5 μmol/L；血紅蛋白輕度下降；乳酸脫氫酶水平升高；② 肝酶水平升高：ALT≥40 U/L或AST≥70 U/L；③ 血小板計(jì)數(shù)減少：血小板計(jì)數(shù)<100×109/L。子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，且伴有下列任一項(xiàng)：尿蛋白≥0.3 g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或隨機(jī)尿蛋白≥(+)；無(wú)蛋白尿但伴有以下任何一種器官或系統(tǒng)受累：心、肺、肝、腎等重要器官，或血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的異常改變，胎盤-胎兒受到累及等。(3)血管內(nèi)皮指標(biāo)：采集產(chǎn)婦入院分娩前靜脈血8 mL，采用放免法檢測(cè)血漿內(nèi)皮素1(試劑購(gòu)自南京建成生物工程研究所，批號(hào)：H093)水平，采用硝酸還原法檢測(cè)一氧化氮水平(試劑購(gòu)自南京建成生物工程研究所，批號(hào)：A013-2-1)。(4)氧化應(yīng)激及炎性因子：分娩后取部分胎盤組織，加入磷酸緩沖鹽溶液研磨，1 2000 r/min離心10 min，取上清，采用黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法檢測(cè)晚期氧化蛋白產(chǎn)物(advanced oxidation protein products，AOPP),采用化學(xué)熒光法檢測(cè)活性氧,采用鉬酸銨法檢測(cè)過(guò)氧化氫酶(catalase，CAT),采用ELISA法檢測(cè)白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)的含量，試劑盒均由南京建成生物工程研究所提供(A001-3-2、E004-1-1、A007-1-1、H007、H052)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組新生兒一般情況比較 觀察組新生兒出生時(shí)胎齡、身長(zhǎng)、頭圍、體質(zhì)量均優(yōu)于對(duì)照組，早產(chǎn)兒、極低出生體重兒率低于對(duì)照組(均P<0.05)。兩組新生兒出生后1 min Apgar評(píng)分、畸形率，以及新生兒窒息發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組新生兒一般情況比較

組別n畸形率[n(%)] 早產(chǎn)兒[n(%)]極低出生體重兒[n(%)]新生兒窒息[n(%)]觀察組800 17(21.3)4(5.0)7(8.8)對(duì)照組800 30(37.5)12(15.00)10(12.5) t/χ2值—6.5314.4440.965P值—0.0120.0350.316

2.2 兩組孕婦的不良事件發(fā)生情況比較 觀察組有10例(12.5%)發(fā)生子癇前期，對(duì)照組有22例(27.5%)發(fā)生子癇前期，觀察組子癇前期發(fā)生率低于對(duì)照組(χ2=4.878，P=0.028)。觀察組子癇前期發(fā)病孕周為(35.8±1.2)周，對(duì)照組為(34.6±1.3)周，觀察組子癇前期發(fā)病孕周晚于對(duì)照組(t=2.954，P=0.004)。兩組均有1例(1.3%)孕產(chǎn)婦發(fā)生HELLP綜合征。觀察組、對(duì)照組胎盤早剝的發(fā)生率分別為0、1.3%(1/80)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.367，P=0.292)。

2.3 兩組孕婦血管內(nèi)皮功能比較 觀察組血漿內(nèi)皮素1水平低于對(duì)照組，一氧化氮水平高于對(duì)照組(均P<0.05)，見表3。

2.4 兩組胎盤組織氧化應(yīng)激和炎性因子水平比較 觀察組SOD、CAT水平高于對(duì)照組，AOPP、活性氧、IL-6和TNF-α水平低于對(duì)照組(均P<0.05)，見表4。

表4 兩組胎盤組織氧化應(yīng)激和炎性因子水平比較(x±s)

3 討 論

子癇前期是導(dǎo)致母嬰不良結(jié)局的首要原因，隨著二胎的開放，我國(guó)高齡產(chǎn)婦也隨之增多，因而子癇前期發(fā)病率亦增高，如何有效預(yù)防子癇前期成為重要議題。

維生素E具有強(qiáng)大的抗氧化能力，可保護(hù)細(xì)胞膜的完整性和穩(wěn)定性，具有改善女性生育能力以及預(yù)防流產(chǎn)的作用。有研究表明，維生素E的缺乏可能參與子癇前期的病理進(jìn)程[6]，而應(yīng)用維生素E單藥或者聯(lián)合硫酸鎂、低分子肝素等藥物干預(yù)子癇前期孕婦，可以取得一定療效[8-13]。阿司匹林是常見的抗血小板藥，通過(guò)抑制血小板血栓素A2合成進(jìn)而抑制血小板聚集，預(yù)防微血栓形成，臨床上可作為子癇前期的預(yù)防用藥[2，14]。目前阿司匹林聯(lián)合維生素E主要用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的干預(yù)[15]，有關(guān)其治療子癇前期效果的研究報(bào)告較少。本研究結(jié)果顯示，觀察組新生兒發(fā)育指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，早產(chǎn)兒、極低出生體重兒、子癇前期發(fā)生率低于對(duì)照組，且子癇前期發(fā)病孕周晚于對(duì)照組(P<0.05)，提示與單純小劑量阿司匹林比較，聯(lián)合維生素E干預(yù)子癇前期孕婦，能夠更好地促進(jìn)胎兒發(fā)育，改善母嬰結(jié)局。

子癇前期發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一是全身血管異常痙攣引起母體血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，直接導(dǎo)致內(nèi)皮素1及一氧化氮分泌異常[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組內(nèi)皮素1水平低于對(duì)照組，一氧化氮高于對(duì)照組(P<0.05)，提示維生素E聯(lián)合小劑量阿司匹林，對(duì)子癇前期高危孕婦的血管內(nèi)皮功能的保護(hù)效果優(yōu)于單用阿司匹林。子癇前期發(fā)病的另一個(gè)重要環(huán)節(jié)是氧化應(yīng)激，子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄障礙、胎盤缺血再灌注損傷可刺激大量氧自由基產(chǎn)生，引起炎性介質(zhì)大量釋放，促進(jìn)胎盤脂質(zhì)過(guò)氧化，加速胎盤老化和功能下降，導(dǎo)致圍產(chǎn)兒不良結(jié)局[17]。有研究顯示，子癇前期嚴(yán)重程度與胎盤氧化應(yīng)激和炎性因子水平相關(guān)[6，18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組SOD、CAT水平高于對(duì)照組，AOPP、活性氧、IL-6和TNF-α水平低于對(duì)照組(P<0.05)，提示維生素E聯(lián)合小劑量阿司匹林能夠更好地抑制胎盤組織氧化應(yīng)激狀態(tài)，降低炎性因子水平。但亦有研究顯示，使用維生素E并不能降低子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)[18]。我們認(rèn)為這可能與相關(guān)研究采用維生素E干預(yù)時(shí)間較晚有關(guān)，如干預(yù)時(shí)間太晚孕婦可能已經(jīng)出現(xiàn)子癇前期，導(dǎo)致疾病無(wú)法逆轉(zhuǎn)，從而導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚。但本研究樣本量較小，所得結(jié)果還需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本的研究證實(shí)。

綜上所述，與單純小劑量阿司匹林比較，應(yīng)用維生素E聯(lián)合小劑量阿司匹林干預(yù)子癇前期高危孕婦，可更好地促進(jìn)胎兒發(fā)育，改善母嬰結(jié)局，這可能與其更有效地血管內(nèi)皮功能、抑制胎盤氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)有關(guān)。