卡波西樣血管內皮瘤影像、病理學及相關進展

蘇日太　楊曉楠

[摘要]卡波西樣血管內皮瘤（Kaposiform hemangioendothelioma，KHE）是一種罕見的具有局部侵襲性的血管腫瘤，好發于嬰幼兒，常伴有卡梅現象（Kasabach-Merrittphenomenon，KMP），病情進展快，因此，早期診斷至關重要，對于患者的預后有重要影響。診斷主要包括彩色多普勒超聲檢查、CT、磁共振及病理檢查。超聲檢查有助于小兒軟組織血管異常的診斷、評估病變范圍、評估并發癥及治療反應，但由于超聲很難清楚地顯示KHE的浸潤部分，想要通過超聲成像準確地評估KHE程度是非常困難的，需要進一步檢查。CT有助于檢查病灶的骨骼侵襲。核磁共振檢查是診斷KHE的重要方式之一，當出現病灶邊界不清或浸潤性生長血管性腫塊伴發KMP，同時伴有斑點狀低信號T2加權信號，兒童可明確診斷。KHE組織學特性是血管團由“炮彈狀”小葉融合而成，被新月形淋巴管包繞，生物學標志物CD31、CD34、ERG、VEGFR-3、Fli-1常呈陽性表達。而這些特點有助于與其他血管腫瘤進行鑒別。本文就KHE的影像學、病理學診斷等方面的研究進展作一綜述。

[關鍵詞]卡波西樣血管內皮瘤;彩色多普勒超聲;磁共振成像;軟組織;血管腫瘤

[中圖分類號]R732.2+1? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2020）08-0186-04

Imaging and Pathological Progress of Kaposiform HemangioendotheliomaSU Ri-tai1，YANG Xiao-nan2

（1.Department of Vascular Surgery，Shunyi Hospital of? Bering City，Beijing 101300，China;2.Department of Plastic Surgery，Chinese Academy of Medical Science，Peking Union Medical School，Plastic Surgery Hospital，Beijing 100144，China）

Abstract： Kaposiform hemangioendothelioma （KHE） is a rare type of locally invasive vascular tumor that occurs in infants and young children and is often accompanied by Kasabach-Merrittphenomenon （KMP）.The disease progresses rapidly. Thus， early diagnosis is crucial and has a significant impact on the prognosis of patients.The diagnosis mainly includes color doppler ultrasound，CT，magnetic resonance and pathological examination.Ultrasound examination is helpful for the diagnosis of soft tissue vascular abnormalities，the assessment of the range of lesions，the assessment of complications and treatment response in children.However，it is difficult to clearly show the infiltrated part of KHE by ultrasound，so it is very difficult to accurately evaluate the degree of KHE by ultrasound imaging，which requires progressive examination.CT scan is helpful in detecting bone invasion.Mri is one of the important ways to diagnose KHE. Children can be clearly diagnosed when there is unclear lesion boundary or invasive growth vascular mass accompanied by KMP accompanied by specular low signal T2 weighted signal.The histological characteristics of KHE are that the vascular mass is formed by the fusion of "cannonball lobules" and is surrounded by lunate-shaped lymphatic vessels. The biological markers CD31， CD34， ERG， vegfr-3 and fli-1 are often expressed positively.These characteristics may help to differentiate them from other vascular tumors. Therefore， this article reviews the research progress of pathological diagnosis and imaging examination of KHE.

Key words： kaposiform hemangioendothelioma; color doppler ultrasonography; MRI;soft tissue;vascular tumors

卡波西樣血管內皮瘤（KHE）最初是由Zukerberg等人于1993年提出的一種局部侵襲性血管腫瘤[1]，60%的病變發生于新生兒期，性別比例相同。KHE的典型表現為邊界不清、斑塊樣皮膚病變，可以侵襲多個組織層面。KHE常出現卡梅現象（KMP）[2]，這是一種危及生命的血小板減少性凝血異常病變，臨床預后差。臨床上KHE常常與其他罹患于嬰幼兒的血管腫瘤相混淆，如：嬰兒血管瘤、梭形細胞血管瘤、卡波西肉瘤及簇狀血管瘤等。本文將回顧文獻對該腫瘤的臨床病理特點、影像學特征及鑒別診斷進行綜述。

1? 臨床特征及表現

KHE典型的臨床表現為多結節性軟組織腫塊、紫癜性斑疹、斑塊和多發毛細血管擴張性丘疹[3]。累及臨近的皮下組織、筋膜、肌肉以及骨骼。最常見的表現為四肢和軀干的淺表或深部軟組織腫塊，其次是腹膜后受累，此外，也可累積縱隔、胸腺、頭頸、甲狀腺及胰腺[4]等部位?；颊呖沙霈F血胸、黃疸、腸梗阻等癥狀及體征。KHE具有局部侵襲性，但未見遠處轉移。KHE存在快速增長期和穩定期，通常在嬰幼兒早期增殖，2歲后部分消退，成人也有發病可能，男性占絕大多數（80%）[5]。KMP是KHE至關重要的臨床表現，KMP最早由Kasabach和Merritt于1940年描述[6]，其特征是嚴重的血小板減少和低纖維蛋白原血癥，可出現貧血和D-二聚體升高。血小板減少和低纖維蛋白原是繼發于血小板活化和纖維蛋白原消耗的病灶內捕獲，導致高出血傾向[7]。因此，患兒存在顱內、胸腔、腹腔及胃腸道出血風險。

2? 影像學技術及認知動態

2.1 超聲有助于小兒軟組織血管異常的診斷、評估病變范圍、評估并發癥及治療反應：應用彩色多普勒圖像，可以通過計算彩色多普勒成像中每平方厘米血管的數量來測定血管密度;應用脈沖多普勒超聲，則可以測定動靜脈血流信號、動靜脈頻譜、血流速度和動脈收縮期血流速度峰值[8]。近年來，隨著超聲技術的不斷發展，進一步拓展了對于KHE的認知。在病灶解剖分布方面，KHE可呈局灶性或彌漫性，局灶性局限于皮下脂肪、肌肉，彌漫性可累及所有軟組織平面，甚至浸潤至骨骼，與鄰近軟組織難以區分[9]。在組織成像方面，KHE常常邊界不清，滋養血管跨越組織平面;回聲不均，表現為內高外低的特點[10];病灶內表現為樹枝狀血流信號，血管化程度明顯，常發生鈣化。在血流動力學方面，動脈收縮期血流峰值高，反映了其侵襲性。由于彩色多普勒超聲很難清楚地顯示KHE的浸潤部分，因此，想要通過超聲成像準確地評估KHE程度是非常困難的[11]。但是，超聲檢查通常不需要鎮靜即可以完成，使其成為嬰幼兒理想的檢查方式。臨床上，超聲檢查血管腫瘤可以伴發的危險信號包括淋巴結病變、鄰近軟組織或骨質破壞、非先天性病變鈣化、非先天性病變的內出血或壞死，以及肺部、骨骼或肝臟的相應病變。一旦出現這些情況，需要高度懷疑有KHE發生的可能，必要時，進一步行CT、磁共振及組織學等相關檢查。

2.2 CT檢查病灶的骨骼侵襲：增強CT掃描可見迂曲擴張的滋養動脈進入瘤體內部，若瘤體累及骨骼，則可顯示不規則的骨破壞或蟲蝕樣改變，甚至局部骨骼的重塑[12]。而在未增強的CT圖像上，KHE呈團塊狀或彌散性低密度影，借此進而評估腫瘤的密度和異質性。

2.3 核磁共振檢查可作為確診KHE的重要方式之一：核磁共振成像掃描常采用1.5 T超導MRI系統，設置層厚4～5mm，間隙0.5～2.0mm，采用軸位、冠狀位或矢狀位T1加權成像，使用歐乃派克作為對比劑（0.1ml/kg），同時進行軸位、冠狀位或矢狀位T2加權成像[13]。顯像結果表現為邊界不清、多平面受累、彌漫性增強等特點。其T1加權成像主要表現為高信號或等信號;T2加權成像則表現為高信號或稍高信號，伴斑點狀低信號，并且血管豐富[11]。與孤立型KHE相比，彌漫性浸潤型病灶更大，多伴有KMP和網狀淋巴水腫，位于軀干和/或肢端[13]。因此，當出現病灶邊界不清或浸潤性生長血管性腫塊，伴發KMP、網狀淋巴水腫或網膜、腸系膜邊界模糊，同時伴有斑點狀低信號T2加權信號，尤其對于兒童，可明確診斷。

2.4 關注母體子宮內胎兒血管影像學檢查的重要性：2015年，Calvo-Garcia等[14]研究發現母體內胎兒血管異常的影像學評價有助于指導產后的治療。研究中，不僅多普勒超聲顯示病灶位于胎兒會陰區，為實性軟組織腫塊，彩色血流明顯，動脈呈低阻力波形，可見搏動性靜脈。而且，MRI檢查提示該病灶T2加權像呈中度至高信號，T1加權像呈中度信號，呈浸潤性，病灶近端皮下脂肪的增厚和浸潤。這些特征性表現，均能夠有效指導臨床診斷。結果顯示，患兒在出生后立即切除腫塊，8個月大時隨訪無復發及殘余腫塊。

3? KHE病理特點及進展

3.1 病理的表現及特點：大體病理顯示KHE表面皮膚為紫紅色或深紅色，腫瘤呈灰白色、無包膜的結節狀腫塊。腫瘤組織呈彌漫浸潤性生長，可累及真皮、皮下組織、筋膜、脂肪組織，甚至肌肉及骨組織。KHE由融合的血管團構成，間質為纖維結締組織，這些纖維結締組織將腫瘤分隔成分葉狀結構，表現為邊界模糊的實性結節[15]。結節由血管團或真皮層毛細血管的“炮彈狀”小葉融合而成[16]。梭形細胞圍繞上皮樣內皮細胞，形成細長的裂隙腔，腔內含有血小板微血栓、血紅蛋白及紅細胞。在病變邊緣，梭形細胞可自由浸潤周圍脂肪組織和膠原束之間，也可被間質包繞。形態不規則的淋巴管常常出現在結節的周邊，其輪廓可通過D2-40染色顯現，有研究顯示KHE可能通過分泌淋巴管內皮生長因子來誘導淋巴管的生成[17]。

3.2 超微結構的特點：KHE毛細血管緊密包裹內皮細胞，血管腔形成不良，偶伴基底膜不連續。間質內可有含鐵血黃素沉積、玻璃樣小球、纖維素性微血栓、胞質內空泡等改變，結節邊緣可見圓形或卵圓形毛細血管。胞質內空泡化常常提示有原始血管分化的跡象[18]。

3.3 KHE細胞生物學標記物的表達特點：增生的血管內皮細胞，具有增殖期內皮細胞的特性，其生物學標志物，如：CD31、CD34、ERG，VEGFR-3、Fli-1常呈陽性表達。然而，不同于嬰兒血管瘤中表達，增殖內皮細胞標志物Glut-1和Lewis Y在KHE中呈陰性表達[19]，有助于和嬰兒血管瘤進行鑒別。淋巴管標志物D2-40在結節周邊表達陽性，結節內表達陰性。結節內可見部分梭形細胞SMA呈灶性表達，提示血管周細胞的存在[20]。人類皰疹病毒8型（HHV8）在KHE中不表達，而在卡波西肉瘤中陽性表達。

4? 鑒別診斷

4.1 梭形細胞血管瘤（Spindle cell hemangioma，SCH）：SCH常發生于皮膚以及皮下組織，累及遠端肢體，常伴疼痛。腫瘤呈紅棕色或淡藍色，開始為單個結節，數年后發展為多灶性疼痛病灶。腫瘤邊界清楚、無包膜，常見不規則靜脈擴張，且內部有血栓形成。組織學上SCH由海綿狀血管和結節性梭形細胞增生區交替組成，常伴乳頭狀突起和空泡內皮細胞，缺乏小葉結構[21]。

4.2 卡波西肉瘤（Kaposisarcoma， KS）：KS很少在兒童中發現，其特點是多發紫色斑塊、結節。頸部、口咽部淋巴結病變和內臟受累較皮膚受累更為多見。腫瘤組織無分葉狀結構，一般由梭形細胞組成，無腎小球樣結構和毛細血管瘤樣區，周圍常伴慢性炎細胞浸潤，而卡波西樣血管內皮瘤除梭性細胞外，還可見上皮樣內皮細胞結構?？úㄎ魅饬鲆蛎庖呷毕荼磉_HHV-8呈陽性，而KHE的HHV-8為陰性[22]。

4.3 簇/叢狀血管瘤（Tufted angioma，TA）：TA通常發生在嬰兒期或兒童早期，表現為紅斑或褐色斑塊。它和KHE具有相同的臨床和組織病理學特征，病變可能是局部侵襲性的，但不會轉移[23]。組織學上，其特征形成是廣泛的內皮細胞細胞簇，病灶存在于單一的組織層面，很少被類似于KHE的新月形淋巴管包繞。

4.4 嬰兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）：IH是兒童期最常見的腫瘤，許多IH在出生時就有先兆，如：淡黃斑、微小白斑或瘀斑區。病變通常很小，且局限，不涉及美學或重要結構的功能障礙?？梢娪隗w表，也可能存在于內臟。在核磁共振上表現為邊界清楚、密集的分葉狀腫塊，且強化均勻。組織學上，IH由密集而飽滿的內膜細胞組成，內皮細胞的葡萄糖轉運蛋白-1 （GLUT-1）表達呈陽性，GLUT-1在IH的表達具有特異性，有助于和其他血管腫瘤鑒別[24]。

5? 治療與愈后

KHE的治療方式較多，但并沒有特效的、理想的治療方式，且患者對于治療效果的差異性較大。KHE的藥物治療包括皮質激素、長春新堿、干擾素、噻氯匹定、阿司匹林以及西羅莫司等[25]。2013年，一個多學科專家小組應用類固醇和/或長春新堿治療KHE，結果顯示在所有病例中，10%～27%的治療是成功的，60%～70%的患者有效。另外，單一使用長春新堿治療危重病例并沒有被證明具有良好的終末效果[26]。西羅莫司作為mTor通道的特異性抑制劑，近年來被廣泛應用于臨床，其副作用小，安全性和有效性都有確切保障[27]。2018年，一項二期臨床評估西羅莫司的安全性和有效性的研究中，表明西羅莫司用于治療復雜的血管異常包括KHE患者，起效速度較長春新堿更快，作用效果恒定，不良反應較輕[28]。在最近的研究中，大多數KMP患者服用西羅莫司后血小板計數、纖維蛋白原水平趨近于正常水平[29]。患者腫瘤的體積均縮小，肌肉疼痛等癥狀得以改善，病變皮膚顏色變淺接近膚色，略顯蒼白，質地均變軟。到治療結束時，大部分患者皮下已經觸不到病變。少數患者仍可在皮下觸及病灶殘留，但腫瘤體積和外觀穩定，并且沒有繼續生長跡象[30]。KMP癥狀的治療：對于活動性出血、嚴重凝血障礙和/或血小板減少癥，新鮮冷凍血漿和/或冷沉淀可用于KMP的治療。如果患者有貧血癥狀（血紅蛋白濃度<80g/L），則應輸血[31]。手術可以作為治療方式之一，對于彌散性病灶，往往需要聯合術后化療。

6? 結論

KHE是一種罕見的好發于兒童和嬰幼兒的局部侵襲性血管腫瘤，大多數病例與消耗性凝血疾病相關，如臨床中出現KMP應該警惕KHE存在的可能。彩色多普勒超聲、核磁共振掃描以及病理學檢查均為確診KHE十分有效的方式方法。正確的診斷有助于選擇精準的治療，以及進行預后的評估。目前，仍缺乏對于KHE規范、統一的診治策略，有待于今后進一步開展多中心大樣本前瞻性的卡波西樣血管內皮瘤臨床研究。

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[收稿日期]2020-02-20

本文引用格式：蘇日太，楊曉楠.卡波西樣血管內皮瘤影像、病理學及相關進展[J].中國美容醫學，2020，29（8）：186-189.