第一、二代抗精神病藥物對首發(fā)精神分裂癥患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及認(rèn)知功能的相關(guān)性研究

王軼虎 陶百平 李素榮

[摘要] 目的 探討第一、二代抗精神病藥物治療首發(fā)精神分裂癥患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的變化與療效及認(rèn)知功能的相關(guān)性研究。 方法 選擇2018年8月～2019年8月在我院精神科住院的首發(fā)性精神分裂癥患者100例，根據(jù)盲抽法分為研究A組（1代抗精神病藥物）及研究B組（2代抗精神病藥物），并選擇同期健康受試者50例為對照組，比較臨床總體印象量表（CGI）評分、血清BDNF水平、威斯康星卡片分類測驗（WCST）評分，并分析血清BDNF水平與療效及認(rèn)知功能的相關(guān)性。 結(jié)果 治療2、4、6、8周，與研究A組相比，研究B組CGI評分均較低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;與治療2周相比，兩組治療4、6、8周的CGI評分均較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療8周后，與研究A組相比，研究B組血清BDNF水平略高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療8周后，研究A、B組的血清BDNF水平均較入院時升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療8周后，兩組WCST各項評分均較入院時改善（P<0.05），但研究A組與研究B組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;經(jīng)Pearson相關(guān)性檢驗，血清BDNF水平與WCST完成分類數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)呈正相關(guān)（r>0，P<0.05）;血清BDNF水平與WCST錯誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、總應(yīng)答數(shù)及治療8周CGI評分呈負(fù)相關(guān)（r<0，P<0.05）。 結(jié)論 首發(fā)精神分裂癥患者應(yīng)用第一、二代抗精神病藥物治療效果均較好，可有效改善血清BDNF水平，且BDNF水平與療效及認(rèn)知功能相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 首發(fā)性精神分裂癥;精神病藥物;腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子;認(rèn)知功能

[Abstract] Objective To explore the correlation between the changes of brain-derived neurotrophic factor（BDNF） and the efficacy and cognitive function in first-onset schizophrenia patients treated with first- and second-generation antipsychotics. Methods A total of 100 patients with first-onset schizophrenia who were admitted to the Psychiatric Department of our hospital from August 2018 to August 2019 were selected and divided into study group A（the first generation antipsychotic drugs） and study group B（the second generation antipsychotic drugs） based on blind drawing. 50 healthy subjects in the same period were selected as the control group. The clinical general impression scale（CGI） score， serum BDNF level， and wisconsin card sorting test（WCST） score were compared. The correlation between serum BDNF level and efficacy and cognitive function was analyzed. Results The CGI score of study group B was lower than that of study group A after 2， 4， 6 and 8 weeks of treatment， but the difference was not statistically significant（P>0.05）. Compared with that after 2 weeks of treatment， the CGI score in two groups was lower after 4， 6 and 8 weeks of treatment， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After 8 weeks of treatment， the serum BDNF level in study group B was slightly higher than that in study group A， but the difference was not statistically significant（P>0.05）. The serum BDNF level in study groups A and B after 8 weeks of treatment was higher than that at admission， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After 8 weeks of treatment， the WCST score of both groups was improved compared with that at admission（P<0.05）， but there was no significant difference between study group A and study group B（P>0.05）. Pearson correlation test showed that serum BDNF level was positively correlated with the number of categories completed in WCST and the number of correct responses（r>0， P<0.05）. The serum BDNF level was negatively correlated with the number of WCST error responses， the number of persistent errors， the total number of responses and the CGI score at 8 weeks of treatment（r<0， P<0.05）. Conclusion The first- and second-generation antipsychotic drugs have good treatment effects in patients with first-onset schizophrenia， which can effectively improve serum BDNF levels， and BDNF levels are related to efficacy and cognitive function.

[Key words] First-onset schizophrenia; Psychotic drugs; Brain-derived neurotrophic factor; Cognitive function

精神分裂癥屬于重性精神病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響社會生活[1]。目前，臨床常采用抗精神病藥物治療首發(fā)精神分裂癥患者，可較好地緩解病癥。研究發(fā)現(xiàn)，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain derived neurotrophic，BDNF）的表達(dá)與精神分裂癥腦功能的改變有關(guān)[2，3]。精神分裂癥的主要癥狀之一為認(rèn)知功能障礙，但臨床對其與血清BDNF變化的相關(guān)研究較少。本研究旨在探討第一、二代抗精神病藥物治療首發(fā)精神分裂癥患者BDNF的變化與療效及認(rèn)知功能的相關(guān)性研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年8月～2019年8月在我院精神科住院的首發(fā)精神分裂癥患者100例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《ICD-10精神與行為障礙分類》[4]診斷;②首次發(fā)病住院者;③未接受抗精神病藥物治療者;④陽性和陰性癥狀量表（Positive and negative syndrome scale，PANSS）分值≥60分者;⑤患者家屬均知曉并自愿接受。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重精神發(fā)育遲滯、視覺、認(rèn)知及聽覺障礙者;②嚴(yán)重肝、腎、心血管疾病、代謝性疾病、內(nèi)分泌疾病等;③有藥物或酒精依賴者;④不能接受心理學(xué)測試者。經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，根據(jù)盲抽法分為研究A組及研究B組，每組50例。研究A組中男27例，女23例;年齡18～60歲，平均（38.51±6.18）歲;病程4～22個月，平均（9.35±2.13）個月。研究B組中男28例，女22例;年齡20～60歲，平均（38.76±6.47）歲;病程3～22個月，平均（9.49±2.40）個月。選擇同期無精神疾病、無精神病陽性家族史的健康受試者50名為對照組，男26例，女24例;年齡20～59歲，平均（38.07±6.12）歲。三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

A組和B組研究期間不聯(lián)用其他抗精神病藥物，睡眠障礙者可用苯二氮類藥物，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時予以對癥處理。正常對照組不做任何干預(yù)。

1.2.1 研究A組? 給予第一代抗精神病藥物治療，采用鹽酸氯丙嗪片（北京中新藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H13022646，劑量：25 mg/片），起始劑量為2片/d，1周內(nèi)增至8片/d，并根據(jù)臨床癥狀調(diào)整劑量。共治療8周。

1.2.2 研究B組? 予第二代抗精神病藥物阿立哌唑片（奧派，上海上藥中西制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H2004 1506，劑量：5 mg/片），起始劑量為1片/d，1周內(nèi)增至2片/d，并根據(jù)臨床癥狀調(diào)整劑量。共治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療2、4、6、8周，采用臨床總體印象量表（Clinical global impres-sion，CGI）[5]評估目前疾病的總體嚴(yán)重程度，采用0～7分的8級評分法，分未評、顯著進(jìn)步、進(jìn)步、稍進(jìn)步、無變化、稍惡化、惡化、嚴(yán)重惡化8個等級，分?jǐn)?shù)越高表明疾病嚴(yán)重程度越重。②入院時及治療8周后，于晨7：30～8：30采集所有受試者空腹靜脈血5 mL，10 min離心，3000 r/min轉(zhuǎn)速，分離血清，用酶聯(lián)免疫吸附法（上海廣銳生物科技有限公司）測血清BDNF水平，操作過程嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。③入院時及治療8周后，由醫(yī)院心理測驗室專職人員評定認(rèn)知功能，采用威斯康星卡片分類測驗（Wsiconsin card sorting test，WCST）[6]，其經(jīng)4張模板及128張卡片構(gòu)成，根據(jù)顏色和數(shù)量以及形狀對卡片實施分類，統(tǒng)計包括完成分類數(shù)、錯誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)、總應(yīng)答數(shù)。完成測查總應(yīng)答數(shù)：為128或是完成6個分類所用的應(yīng)答數(shù)。正常值60～128，提示認(rèn)知功能;完成分類數(shù)：測查結(jié)束后所完成的歸類數(shù)。其值范圍為0～6分，提示認(rèn)知功能，用來測量被試掌握分類到不同類別的概念的程度;正確應(yīng)答數(shù)：測查過程中，正確的應(yīng)答數(shù)目，即符合所要求應(yīng)對原則的所有應(yīng)答;持續(xù)錯誤數(shù)：指在分類原則改變后，被試者不能放棄舊的分類原則，固執(zhí)地繼續(xù)按原來的分類原則進(jìn)行分類;它可反映概念形成，校正的利用和概念的可塑性等方面的問題;錯誤應(yīng)答數(shù)：錯誤應(yīng)答數(shù)占總應(yīng)答數(shù)的百分比。正常值≤19，高分提示腦額葉功能損傷;持續(xù)性應(yīng)答數(shù)（RP）：指明知根據(jù)某一屬性來分類是錯誤的，但是還是繼續(xù)用這一屬性來分類，它是WCST所有指標(biāo)中提示有無腦損害以及是否有額葉局灶性損害的一項最好指標(biāo)。正常值≤27，反映認(rèn)知轉(zhuǎn)移能力;正確應(yīng)答數(shù)：即正確應(yīng)答數(shù)所占總應(yīng)答數(shù)的百分比，反映抽象概括能力。④分析血清BDNF水平與療效及認(rèn)知功能的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計量資料用（x±s）表示，重復(fù)測量采用重復(fù)測量的方差分析，三組間比較采用單因素方差分析檢驗，兩兩比較采用LSD-t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，相關(guān)性采用一般線性雙變量Pearson相關(guān)性檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組CGI評分比較

治療2、4、6、8周，與研究A組相比，研究B組CGI評分均較低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;與治療2周相比，兩組治療4、6、8周的CGI評分均較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 三組血清BDNF水平比較

入院時，三組血清BDNF水平對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;入院時，研究A、B組的血清BDNF水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療8周后，與研究A組相比，研究B組血清BDNF水平略高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療8周后，研究A、B組的血清BDNF水平均較入院時升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組認(rèn)知功能比較

入院時，兩組WCST各項評分對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療8周后，兩組WCST各項評分均較入院時改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;相較于研究A組，研究B組的完成分類數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)評分略高、總應(yīng)答分?jǐn)?shù)，錯誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)略低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 血清BDNF水平與CGI評分及認(rèn)知功能的相關(guān)性

經(jīng)Pearson相關(guān)性檢驗，血清BDNF水平與WCST完成分類數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)呈正相關(guān)（r>0，P<0.05）;血清BDNF水平與WCST錯誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、總應(yīng)答數(shù)及治療8周CGI評分呈負(fù)相關(guān)（r<0，P<0.05）。見表4。

3 討論

近年來，我國精神分裂癥發(fā)病率不斷上漲，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，常認(rèn)為與家族遺傳、生活環(huán)境等因素有關(guān)，患者主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙，存在動力缺乏、情感表達(dá)及社會參與不足、錯誤信念等癥狀，同時伴有抑郁、焦慮等負(fù)面情緒，病情易隨年齡增長而加重，病程長，且易惡化、反復(fù)發(fā)作，不僅給患者身心造成壓力，還給家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7-9]。因此，為改善精神分裂癥患者的生存質(zhì)量，幫助其恢復(fù)認(rèn)知功能，尋求新的治療靶點尤為重要。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，在腦可塑性及神經(jīng)發(fā)育過程中，神經(jīng)營養(yǎng)因子具有重要作用，BDNF可反映大腦中樞水平，與精神分裂癥的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[10-11]。同時BDNF可影響谷氨酸能突觸可塑性、5-羥色胺及多巴胺，并有效促進(jìn)中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元發(fā)育，減少神經(jīng)元的凋亡[12-14]。因此，通過檢測血清BDNF水平，可對精神分裂癥的發(fā)展及預(yù)后進(jìn)行預(yù)測、評估。本研究結(jié)果顯示，治療8周后，研究A、B組的血清BDNF水平均較入院時高，但組間血清BDNF水平無差異，提示首發(fā)精神分裂癥患者應(yīng)用第一、二代抗精神病藥物治療效果均較好，可有效改善血清BDNF水平。分析其原因在于，第一、二代抗精神病藥物通過BDNF刺激還原性谷胱甘肽釋放，使錳超氧化物歧化酶表達(dá)增高，進(jìn)而提高抗氧化作用，減少細(xì)胞因氧化應(yīng)激而死亡，避免外周淋巴細(xì)胞的凋亡，阻礙自由基損傷神經(jīng)細(xì)胞，抗精神分裂癥效果顯著[15-16]。認(rèn)知功能由復(fù)雜的相互連接神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能決定，其作為一種心理過程，是人腦通過思維、記憶、感知覺等過程對客觀事物的關(guān)系、特征聯(lián)系進(jìn)行反映[17]。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者因神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能異常，大部分患者認(rèn)知功能損害嚴(yán)重，具有較低的執(zhí)行能力，且記憶力受損，語言表達(dá)能力弱，注意力不集中[18-19]。本研究結(jié)果顯示，與治療2周相比，兩組治療4、6、8周的CGI評分均較低;治療8周后，研究A、B組的WCST各項評分均較入院時改善;相較于研究A組，研究B組的CGI評分及WCST各項評分對比無差異;經(jīng)Pearson相關(guān)性檢驗，血清BDNF水平與WCST完成分類數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)呈正相關(guān)，與WCST錯誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、總應(yīng)答數(shù)及治療8周CGI評分呈負(fù)相關(guān)，提示首發(fā)精神分裂癥患者應(yīng)用第一、二代抗精神病藥物治療效果均較好，可幫助患者有效恢復(fù)認(rèn)知功能，同時治療后的療效、認(rèn)知功能與BDNF水平相關(guān)。分析其原因，第一、二代抗精神病藥物可增強(qiáng)首發(fā)精神分裂癥患者血清BDNF的表達(dá)，其屬于神經(jīng)損傷代償及自適應(yīng)反應(yīng)，通過增強(qiáng)抗氧化能力，減少細(xì)胞死亡，并促進(jìn)目標(biāo)神經(jīng)元突出發(fā)生，改善樹棘突重組，有效保護(hù)腦神經(jīng)元，幫助患者重建認(rèn)知功能，改善臨床癥狀[20]。因此，針對精神分裂癥患者，可通過檢測血清BDNF水平，有效診斷病情、評估預(yù)后，做到早期確診治療，為臨床治療提供新的靶點。

綜上所述，首發(fā)精神分裂癥患者應(yīng)用第一、二代抗精神病藥物治療效果均較好，可有效改善血清BDNF水平，且BDNF水平與療效及認(rèn)知功能相關(guān)。

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（收稿日期：2020-02-14）