多奈哌齊聯合甲鈷胺治療血管性癡呆的臨床效果

劉娜　李雪飛

[摘要]目的 探討多奈哌齊聯合甲鈷胺治療血管性癡呆的效果。方法 選取2018年1～12月鎮江市第一人民醫院收治的80例血管性癡呆患者，按照隨機對照的方法分為聯合組（40例）與對照組（40例）。聯合組患者用多奈哌齊聯合甲鈷胺進行治療，對照組患者僅使用多奈哌齊進行治療。采用簡易智能精神狀態檢查表（MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分比較兩組患者治療前后的認知能力，同時觀察兩組的不良反應發生情況。結果 兩組患者治療前的MMSE、MoCA評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組患者治療后的MMSE、MoCA評分均高于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;聯合組患者治療后的MMSE、MoCA評分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;與對照組比較，聯合組的不良反應無明顯增加，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 多奈哌齊聯合甲鈷胺能夠改善血管性癡呆患者的認知功能和日常生活能力，臨床效果確切且安全，優于單獨使用多奈哌齊。

[關鍵詞]多奈哌齊;甲鈷胺;血管性癡呆;同型半胱氨酸

[中圖分類號] R749.1+6? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）6（c）-0056-04

Clinical effect of Aricept combined with Mecobalamin in the treatment of vascular dementia

LIU Na1? ?LI Xue-fei2

1. Department of Neurology， the First People′s Hospital of Zhenjiang City in Jiangsu Province， Zhenjiang? ?212000， China; 2. Department of Ultrasound， Central Hospital of Tai′an City in Shandong Province， Tai′an? ?271000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Aricept combined with Mecobalamin in the treatment of vascular dementia. Methods A total of 80 patients of vascular dementia admitted to the First People′s Hospital of Zhenjiang City from January to December in 2018 were selected and divided into the combinated group （40 cases） and the control group （40 cases） according to the randomized control method. Patients in the combinated group were given Aricept combined with Mecobalamin， while patients in the control group were only given Aricept. The cognitive ability of the two groups before and after treatment was compared， evaluated by mini mental state examination （MMSE） and Montreal Cognitive Assessment （MoCA）， at the same time， the adverse reactions of the two groups were observed. Results There were no significant differences in the MMSE， MoCA scores between the two groups before treatment （P>0.05）. The MMSE， MoCA scores of the two groups after treatment were higher than those before treatment， the difference were statistically significant （P<0.05）. The MMSE， MoCA scores of the combined group were higher than those of the control group， the difference were statistically significant （P<0.05）. Compared with the control group， there was no significant increase in adverse reactions in the combined group， without significant difference （P>0.05）. Conclusion Aricept combined with Mecobalamin can improve the cognitive function and daily living ability of vascular dementia patients， the clinical effect is accurate and safe， which is better than that of Aricept alone.

[Key words] Aricept; Mecobalamin; Vascular dementia; Homocysteine

當今社會正處于老齡化的快速發展進程中，老年人發生腦卒中的比例也在逐步上升，這使得血管性癡呆（vascular dementia，VD）的概率越發高漲起來，成為中老年癡呆的第二大病因。在歐美，VD患者占癡呆總患者的10%～20%。VD在亞洲的發生率較高，我國VD患者約占老年期癡呆患者的65%左右。認知障礙是影響患者生活質量及功能康復的重要因素，日益受到重視[1]。VD患者相關區域的乙酰膽堿水平下降造成學習、記憶等認知功能減退[2]。有研究表明，高同型半胱氨酸（Hcy）血癥是心腦血管疾病的獨立危險因子，而甲鈷胺可以降低Hcy水平。更為重要的是，氨基乙醇從甲鈷胺獲得甲基可變成膽堿，從而形成卵磷脂和乙酰膽堿[3]，其中乙酰膽堿通過乙酰膽堿酯酶降解，而多奈哌齊是膽堿酯酶抑制劑[4]。因此，筆者推測甲鈷胺聯合多奈哌齊治療VD效果更為顯著。目前，鮮有多奈哌齊聯用甲鈷胺治療VD的有關研究文獻。本研究旨在分析甲鈷胺聯合多奈哌齊應用于VD治療過程中的療效。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2018年1～12月在鎮江市第一人民醫院診治的80例VD患者作為研究對象。納入標準：均符合Rockwood等[5]制訂的VD診斷要求，即存在一定的認知功能損失且為獲得性，病情的嚴重程度呈階梯樣變化，醫學影像學鑒定其具體的顱內血管性病因;Haehinski得分≥7分;漢密爾頓抑郁量表（HAMD）的得分<17分。排除標準：①對乙酰膽堿類或甲鈷胺類藥物過敏者;②存在聽力下降、意識障礙、精神類疾病等不能配合檢查及治療的VD患者;③患有嚴重的心、肝、腎功能不全或其他可能導致診治中斷的VD患者。將入選患者按照隨機對照的方法分為聯合組和對照組，各40例患者。聯合組中，男27例，女13例;年齡51～83歲，平均（68.7±9.2）歲;高血壓21例，冠心病9例。對照組中，男26例，女14例;年齡50～84歲，平均（69.1±10.1）歲;高血壓20例，冠心病10例。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經鎮江市第一人民醫院醫學倫理委員會審核批準，且所有患者均知情同意。

1.2方法

聯合組患者使用多奈哌齊（衛才藥業，商品名稱：安理申，生產批號：170918）聯合甲鈷胺（衛才藥業，商品名稱：彌可保，生產批號：1710034）治療。多奈哌齊5 mg/次，1次/d，口服給藥。甲鈷胺500 μg/次，3次/d，口服給藥。對照組單獨使用多奈哌齊治療，用法如上所述。所有患者均接受為期2個月的治療周期。

1.3觀察指標及評價標準

患者在治療前后接受醫護人員的觀察分析，對所有患者的認知功能狀況進行記錄，采用簡易智能精神狀態檢查表（MMSE）、蒙特利爾認知表（MoCA）對所有患者的認知能力進行評估。MMSE為評估癡呆最常用的量表，滿分為30分，主要評定患者的計算水平、記憶性、回顧以往的能力及語言等，<27分則可診斷為認知功能存在缺損。MoCA能夠早期發現VD前期的認知功能下降，滿分為30分，主要評定患者的注意力、抽象水平、定向水平等，<26分則可診斷為認知功能存在損傷。同時觀察兩組患者的不良反應發生情況，常見的不良反應為腹瀉、肌肉痙攣、乏力、惡心、嘔吐和失眠等癥狀。

1.4統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，不符合正態分布者轉換為正態分布后行統計學分析;計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療前后MMSE評分的比較

兩組患者治療前的MMSE評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組患者治療后的MMSE評分均高于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;聯合組患者治療后的MMSE評分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者治療前后MoCA評分的比較

兩組患者治療前的MoCA評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組患者治療后的MoCA評分均高于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;聯合組患者治療后的MoCA評分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者治療期間不良反應發生情況分析

在對所有患者開展治療的整個過程中，對照組有1例（1.25%）發生了晚上興奮的不良反應，約半小時后自行緩解。聯合組中，無患者出現不良反應。

3討論

隨著腦血管病發病率的逐年上升，VD發病率也呈逐年上升的趨勢，其已經成為僅次于阿爾茨海默病的致精神和軀體殘疾的主要因素之一。VD主要是指患者在突發腦血管疾病之后所導致的認知功能障礙。缺血、血-腦脊液屏障（BBB）破壞、低灌注、栓塞、小血管病可直接導致認知功能區域病變，注意力障礙是腦卒中后最早出現的認知障礙。大量研究顯示，注意力的減低是引發患者出現認知行為障礙的根本原因所在，這可能與腦卒中造成Papez環路破壞有關。本研究所選取的患者均存在認知功能方面的障礙，與之前的相關文獻報道大體相同[6]。

關鍵部位腦梗死、出血性腦梗死、皮質下動脈硬化性腦病等均可導致VD。VD的主要病理學改變為膽堿能神經元功能缺失[7]、微循環障礙、Ca2+導致細胞去極化等。因此，治療主要從保護膽堿能神經元、改善循環、解除血管痙攣等方向著手，但都沒有達到理想的效果。多奈哌齊是第二代膽堿酯酶抑制劑，是6-氫吡啶衍生的乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI），其能夠對神經系統中的乙酰膽堿（Ach）分解進行有選擇的抑制，從而影響細胞間Ach的含量，增強腦區神經的傳輸水平，加大腦信號的傳播，最終實現認知功能的提升[8-9]。本研究中，多奈哌齊單獨治療后患者的認知功能提高，較治療前差異有統計學意義（P<0.05），這與Briggs等[10]的研究相似。體外實驗發現，在神經系統之外存在大量的丁酰膽堿酯酶，多奈哌齊對于乙酰膽堿酯酶的抑制效果比丁酰膽堿酯酶高1252倍。在對阿爾茨海默病患者進行用藥的過程中，發現多奈哌齊可抑制77.3%的乙酰膽堿活性，且抑制時間長，無不良反應，可以增加乙酰膽堿在神經系統中的含量，增強患者的認知能力[11]。

近年來的研究發現，高Hcy血癥是心腦血管疾病的獨立危險因子[12]，而對于Hcy水平與VD的關系鮮有報道。Hcy是一種含巰氨基酸，在體內最主要的代謝途徑是在蛋氨酸合成酶的催化下，由N5-甲基四氫葉酸提供甲基，再甲基化為蛋氨酸[13]。作為維生素B12的衍生物——甲鈷胺，其所具有的鈷分子與甲基相結合，能夠進行化合物的甲基變換[14]。高濃度的Hcy在經氧化處理之后會對血管的內皮細胞產生極大的破壞，從而引發血栓的產生，引發亢奮性氨基酸大量釋放、細胞內離子失衡、自由基產生過多等內環境紊亂，導致膽堿能神經元損傷與功能障礙，出現認知能力下降。甲鈷胺能夠降低Hcy水平而保護神經元，高濃度的Hcy會導致人體出現維生素的汲取困難，進而使得細胞的代謝受到損傷，并引發神經系統的損傷，加重癡呆。甲鈷胺治療VD的另一個病理生理學基礎是氨基乙醇從甲鈷胺獲得甲基可變成膽堿，從而形成卵磷脂和乙酰膽堿，增加膽堿能神經元數量[15];同時甲鈷胺可以促進蛋白質、核酸代謝，保護神經元，抑制神經元凋亡[16]。在本研究中，多奈哌齊聯合甲鈷胺治療的VD患者的效果更明顯，進一步提示甲鈷胺能增強患者的認知水平，同時還可以在一定程度上維護腦細胞的正常功能。

本研究結果顯示，在進行2個月的治療之后，所有患者的各項指標評分均得到了顯著提升，且接受聯合用藥的患者的療效更加明顯，證實了多奈哌齊、甲鈷胺綜合給藥方案的效果。其對于患者認知能力和日常生活能力的提高在臨床上有著確切的療效，優于單獨使用多奈哌齊。基于聯合用藥方案的多方面優勢，臨床可使用多奈哌齊聯合甲鈷胺治療VD，確保臨床對該類患者的綜合治療效果。

[參考文獻]

[1]袁丹，李冬華，王海鵬.不同部位急性腦梗死與血管性認知障礙的相關性[J].實用醫學雜志，2017，33（11）：1770-1773.

[2]Gardener H，Wright CB，Runder T.Brain health and shared risk factors for dementia and stroke[J].The Lancet Neurol，2016，15（9）：891-901.

[3]Colin A，Riley F，Renshaw C.Brain choline in major depression：a review of the literature[J].Psychiat Res，2018，271（4）：142-153.

[4]Gurlleen K，Samra K，Kennet H，et al.Dual targeting agents for Aβ plaque/P-glycoprotein and Aβ plaque/ nicotinic acetylcholine α4β2* receptors-potential approaches to facilitate Aβ plaque removal in Alzheimer′s disease brain[J].Med Chem Res，2018，4（27）：1634-1646.

[5]Rockwood K，Howard K，Macknight C，et al.Spectrum of disease in vascular cognitive impairment[J].Neuroepidemiol，1999，18（5）：248-254.

[6]王鋒.針灸聯合活血通絡湯對腦卒中后認知功能障礙的治療效果[J].中國臨床醫生雜志，2019，47（3）：371-374.

[7]朱志剛，汪順利.血清膽堿酯酶活性對腦梗死后血管性癡呆的早期預測作用[J].中國實驗診斷學，2018，22（7）：1119-1122.

[8]Qi L，Siyu H，Yao C.Donepezil-based multi-functional cholinesterase inhibitors for treatment of Alzheimer′s disease[J].Eur J Med Chem，2018，158（3）：463-477.

[9]Oksana G，Kowy H，Cheng XL，et al.A new crystal form of human acetylcholinesterase for exploratory room-temperature crystallography studies[J].Chem Biol Interact，2019，309：108 698.

[10]Briggs R，Kennelly SP，O′Neill D.Drug treatments in Alzheimer′s disease[J].Clin Med，2016，16（5）：247-253.

[11]余映麗，黃曉蕓，梅志忠，等.多奈哌齊聯合金納多治療血管性癡呆50例臨床分析[J].嶺南急診醫學雜志，2013， 12（6）：436-439.

[12]Ren XJ，Zhang Y，Zhang F，et al.Red-emitting fluorescent probe for discrimination of Cys/Hcy and GSH with a large stokes shift under a single- wavelength excitation[J].Analytica Chimica Acta，2019，11（9）：166-172.

[13]Sonoda M，Shoj T，Kuwamural Y，et al.Plasma homocysteine and cerebral small vessel disease as possible mediators between kidney and cognitive functions in patients with diabetes mellitus[J].Sci Rep，2017，7（1）：4382-4385.

[14]韋麗，張建軍.甲鈷胺、依帕司他、馬來酸桂哌齊特治療糖尿病周圍神經病變的效果[J].中國醫藥導報，2016，13（5）：157-160.

[15]Ridgway ND.The role of phosphatidylcholine and choline metabolites to cell proliferation and survival[J].Crit Rev Biochem Mol Biol，2013，48（9）：20-38.

[16]Mishra VA，Harbada R，Sharma A.Vitamin B12 and vitamin D deficiencies：an unusual cause of fever，severe hemolyticanemia and thrombocytopenia[J].J Family Med Prim Care，2015，16（4）：145-148.

（收稿日期：2019-12-23? 本文編輯：祁海文）