2型糖尿病神經病變發病機制研究進展

李琳 高海波 蘇曉清

[摘要] 糖尿病神經病變（diabetic neuropathy，DPN）是2型糖尿病患者最為常見的慢性并發癥之一，是多種因素綜合作用的結果。糖類、脂類代謝異常、氧化應激、慢性炎癥反應、雪旺細胞的損傷等均參與其中。該文就與DPN發病機制相關的信號通路（JAK-STAT信號通路、ATF6信號通路）、雪旺細胞病變、自噬的表達、基因多態性在DPN發病中所起的作用進行概述。

[關鍵詞] 糖尿病神經病變;信號通路;自噬;基因多態性

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1672-4062（2020）08（a）-0196-03

[Abstract] Diabetic neuropathy （DPN） is one of the most common chronic complications in patients with type 2 diabetes， which is the result of a combination of factors. Abnormal glucose metabolism， lipid metabolism， oxidative stress， chronic inflammation， and Schwann cell damage are all involved. This article summarizes the roles of signaling pathways related to the pathogenesis of DPN （JAK-STAT signaling pathway， ATF6 signaling pathway）， Schwann cell disease， autophagy expression， and gene polymorphism in the pathogenesis of DPN.

[Key words] Diabetic neuropathy; Signaling pathway; Autophagy; Gene polymorphism

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，常伴有復雜的代謝綜合征，近年來我國糖尿病患病率呈現出迅猛增長的趨勢。糖尿病神經病變（DPN）是糖尿病患者最常見的慢性并發癥之一，而周圍神經病變又是造成糖尿病患者下肢、足部難治性潰瘍、壞疽及截肢的主要原因。周圍神經病變的簡單定義是，在排除其他原因后，糖尿病患者出現由肢體遠端逐漸向近端發展的麻木、瘙癢或蟻爬感等，可有痛覺過敏、手套感、襪子感亦或感覺減退、甚至缺失[1]。

DPN是多種因素綜合的結果，發病機制復雜且不明確，目前針對DPN的治療僅限于對短期內癥狀的緩解，臨床效果上也不容樂觀，因此，更好地理解DPN的機制可以為其早期診斷和治療，防止遠期并發癥的發生提供依據。該文針對糖尿病神經病變發病機制的研究進展，進行了簡要的研究和探討。

1 信號通路對DPN發病的調控

1.1? JAK-STAT信號通路對神經系統的保護作用

JAK是一類非受體蛋白酪氨酸激酶，作為一系列細胞因子受體（白細胞介素受體、生長激素受體等）的催化信號轉導成分，對于維持正常內環境穩定及其重要[2]。在長期慢性高糖毒性作用下，氧化系統和抗氧化系統失去平衡，過激的氧化還原反應產生過多的活性氧物質，繼而引發細胞結構改變，從而打破機體內環境的穩態，JAK-STAT信號也隨之激活。研究表明，在糖尿病小鼠的背根神經節中檢測到IL-6的高表達，而IL-6可以結合并誘導多重受體復合物二聚化，然后在細胞膜中激活JAK，誘導相關神經保護基因的轉錄表達[3]。糖尿病神經病變與氧化應激密切相關，而JAK-STAT信號通路的抗氧化應激作用，為DPN的治療提供了新的思路。

1.2? 激活轉錄因子6信號通路與DPN

激活轉錄因子6（ATF6）是一種內質網定位蛋白，最主要的作用是將與壓力相關的信號轉導到內質網。研究發現ATF6在小鼠嗅覺感覺神經元的發育過程中有低水平的表達，而在大鼠小腦髓鞘的發育過程中，ATF6在少突膠質細胞中激活，因此考慮ATF6在神經胚胎發生和髓鞘發生中發揮作用，并且在胚胎發育和出生后早期的表達便達到高峰[4]。在DPN發展過程中，ATF6信號通路對維持神經內環境穩態發揮了重要作用。ATF6可下調細胞外信號調節激酶（ERK）活性和上調胰島素誘導的ERK活性直至抵消這一負過程，意味著ATF6可能是一個增加胰島素敏感性的潛在方法。

2? 雪旺細胞在DPN的作用

雪旺細胞是外周神經系統中最豐富的細胞，包括髓鞘和無髓鞘雪旺細胞兩大類，一起包裹著周圍神經的軸突，在周圍神經的產生、功能及維持中起著至關重要的作用。研究表明在長期高血糖的狀態下，雪旺細胞的代謝受到干擾，導致神經毒性中間產物的積累和神經支持因子的產生減少，神經內環境穩態隨之破壞，繼而促進軸突變性，導致神經退行性疾病和疼痛[5]。

2.1? 雪旺細胞中多元醇途徑增加

在生理狀態下，人體內絕大部分葡萄糖通過有氧氧化和糖酵解途徑代謝。體內長期高血糖可激活葡萄糖的旁路代謝--多元醇通路。通路激活后直接導致了神經細胞內山梨醇、果糖增多，而神經組織并不能利用果糖，為了使內環境能夠維持穩定，肌醇、牛磺酸等神經保護因子被排出胞外。目前，醛糖還原酶抑制劑（主要作用于雪旺細胞），代表藥物依帕司他已批準用于糖尿病神經病變患者的治療，并獲得了一定功效[6]。因此，高糖誘導的雪旺細胞中多元醇途徑的增加可能是DPN主要的致病機制之一。

2.2? 生長因子的減少

生長因子是調節生物正常生長及代謝所需的多肽類物質，能夠作用于特定的靶細胞，調節細胞的增殖、組織的分化以及基質的合成。雪旺細胞能夠分泌多種生長因子，促進神經元的發育，維持神經細胞的正常新陳代謝。同時雪旺細胞能表達多種神經細胞粘附因子、周圍髓鞘蛋白等，引導神經軸突的再生和促進再生神經功能恢復。長期高糖刺激，致使雪旺細胞損傷，其分泌的生長因子也隨之減少，從而導致神經纖維結構破壞和傳導速度異常、軸突再生受限，促使DPN的發展。

3? 糖尿病神經病變中自噬的表達

自噬是將衰老或受損的細胞器或蛋白質固定在自噬體中，以循環利用其產物，變廢為寶的一種細胞代謝過程。根據細胞和環境的不同，自噬可以保護細胞或促進細胞死亡。近年來發現，自噬在糖尿病病程中，發揮了重要作用。目前大部分的研究傾向于高血糖環境會降低細胞或者組織的自噬水平，從而引發神經組織的病理性改變。STZ誘導的糖尿病大鼠脊髓背根神經元中自噬明顯增多，經過DPN患者血清體外培養的人神經細胞瘤細胞也可出現自噬現象[7]。然而，劉曉星[8]研究發現，高糖環境干預雪旺細胞72 h后可引起LC3、Beclin1表達增加，證實了在細胞凋亡的同時，細胞自噬活動的過度激活也伴隨而來。目前DPN所致神經細胞自噬的增多或者減少的平衡點尚不明確，可能與病程的長短相關，但以上研究均提示自噬可能參與DPN的病理機制。

4? 基因多態性與DPN

眾所周知糖尿病與遺傳因素高度相關，特別是2型糖尿病，一級親屬中患有糖尿病的人群，其患病率是沒有糖尿病家族史人群的3.5倍。載脂蛋白E（ApoE）是以一種富含精氨酸的蛋白質，主要功能為運輸、介導某些脂蛋白與相應受體結合，從而參與脂質代謝。ApoE具有基因多態性，即E2、E3 和E4，構成6種不同的基因表型，3個等位基因分別編碼對應3種蛋白ApoE2、ApoE3、ApoE4[9]。ApoE對病理狀態下的神經元死亡至關重要。尤其是ApoE4，使神經元更容易變性。荊相瑜等[10]研究發現IL-4內含子3基因位點在DPN患者與正常健康人群中也存在差異，并考慮P2P2基因及P2等位基因是DPN的影響因素和發病的易感基因。

綜上所述，在糖尿病神經病變的發展過程中，JAK-STAT信號參與維持機體內環境的穩定。超氧化物的堆積以及IL-6可以使JAK-STAT信號激活，從而緩解神經細胞損傷。ATF6能夠介導內質網應激抑制胰島素基因轉入，增加機體胰島素敏感性。雪旺細胞可以分泌多少神經保護因子，多元醇代謝激活致使神經內環境穩態打破，加重神經損傷。高糖環境可以促使神經細胞自噬發生變化，但具體的機制有待于進一步的研究。此外該研究還發現，DPN患者的基因表型和正常人相比有差異，攜帶ApoE4基因型以及IL-4內含子3 P2P2基因及P2等位基因更容易導致神經病變的發生。雖然對糖尿病神經病變機制的了解在過去的十多年中有了很大的進步，但仍然只是冰山一角，目前的治療藥物也比較局限，全方位地了解DPN的發病機制面臨很大的挑戰。

[參考文獻]

[1]? 中華醫學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中國實用內科雜志，2018， 38（4）： 292-344.

[2]? 陳霞，粟勝勇.基于JAK-STAT/SOCS信號通路交互作用探討“調氣”電針對神經根型頸椎病大鼠的鎮痛作用機制 [J]. 時珍國醫國藥， 2018， 29（3）：733-736.

[3]? Ann CA， Yves S， Gael H， et al. Low-Dose Pulsatile Interleukin-6 As a Treatment Option for Diabetic Peripheral Neuropathy [J]. Frontiers in Endocrinology， 2017，8：89.

[4]? Hillary RF，Una F. A lifetime of stress： ATF6 in development and homeostasis[J].Journal of Biomedical Science，2018，25（1）： 48.

[5]? 高群，寧昕杰.MicroRNA和雪旺細胞自噬與周圍神經再生修復的研究進展[J].中國病理生理雜志，2018，34（8）：1527-1531.

[6]? 李東風，章秋.硫辛酸序貫療法聯合依帕司他治療糖尿病痛性神經病變的臨床研究[J].中國全科醫學， 2018， 21（26）： 3175-8，83.

[7]? 屈嶺， 梁曉春.自噬對糖尿病慢性并發癥的影響 [J].基礎醫學與臨床， 2013， 33（5）： 631-634.

[8]? 劉曉星. 中藥糖痛方對RSC96雪旺細胞自噬相關蛋白的影響[D].北京：北京中醫藥大學， 2016.

[9]? 趙瑞， 何影， 周靜，等.載脂蛋白E及其基因多態性對中樞神經損傷的修復預后影響研究進展[J].山東醫藥，2017， 57（23）： 112-114.

[10]? 荊相瑜， 李堂， 王雪倩. 白介素4內含子3基因多態性與2型糖尿病周圍神經病變的關系研究[J].中國糖尿病雜志， 2019， 27（7）： 491-496.

（收稿日期：2020-05-26）