局部枸櫞酸鈉與普通肝素在連續性腎臟替代療法中抗凝療效的Meta分析

李依橋 胡芳

[摘要] 目的 評價局部枸櫞酸抗凝在CRRT治療中的療效和安全性。方法 檢索PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、中國知網CNKI、CBM、萬方。 方法 收集隨機對照試驗數據，比較局部枸櫞酸抗凝和肝素抗凝在連續性腎臟替代治療中的抗凝療效。檢索日期截止于2019年3月。根據納入和排除標準，選擇合適的研究實驗文獻，進行質量評價，提取有效數據進行Meta分析。結果 共納入7個隨機對照試驗，共包括618例患者。統計學方法采用Review Manager5.3 軟件進行 Meta 分析。分析顯示：在連續性血液凈化中，枸櫞酸鈉局部抗凝有效地延長了濾器壽命[MD=7.99，95%CI（6.37，961），P<0.000 01]，減少出血事件發生概率[OR=0.26，95%CI（0.14，0.47），P<0.000 01]，低血鈣事件發生率差異無統計學意義[OR= 2.99，95%CI（1.00，8.92），P=0.05]，局部枸櫞酸鈉與肝素抗凝對透析后APTT值的影響差異無統計學意義[MD=-4.05， 95% CI（-8.19，0.10），P=0.06]。 結論 根據所收集的臨床資料，枸櫞酸鈉局部抗凝可延長過濾器在連續血液凈化治療中的使用壽命，減少了出血事件的發生率。它更適合出血風險高的患者，但需重視其鈣離子代謝紊亂風險。

[關鍵詞] 枸櫞酸鈉;肝素;連續性腎臟替代治療;Meta分析

[中圖分類號] R459.5 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2020）07（b）-0034-05

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of local citrate anticoagulation in CRRT treatment. Methods Search PubMed， EMBASE， Cochrane Library， CNKI， CBM， Wanfang. Collect randomized controlled trial data to compare the anticoagulant efficacy of local citrate anticoagulation and heparin anticoagulation in continuous renal replacement therapy. The search date ends in March 2019. According to the inclusion and exclusion criteria， select appropriate research literature， conduct quality evaluation， and extract valid data for meta-analysis. Results A total of 7 randomized controlled trials were included， including a total of 618 patients. The statistical method used Review Manager 5.3 software for Meta analysis. Analysis shows that in continuous blood purification， sodium citrate local anticoagulation effectively prolongs the life of the filter[MD=7.99， 95%CI（6.37，961），P<0.000 01]， reducing the probability of bleeding events[OR=0.26， 95%CI（0.14，0.47）， P<0.000 01]， the incidence of hypocalcemia events，the difference was statistically significant[OR=2.99， 95%CI（1.00，8.92），P=0.05]， There is no statistically significant difference in the effect of local sodium citrate and heparin anticoagulation on the APTT value after dialysis[MD=-4.05， 95% CI（-8.19，0.10），P=0.06]. Conclusion According to the collected clinical data， sodium citrate local anticoagulation can prolong the service life of the filter in continuous blood purification treatment and reduce the incidence of bleeding events. It is more suitable for patients with high bleeding risk， but it needs to pay attention to the risk of calcium ion metabolism disorder.

[Key words] Sodium citrate; Heparin; Continuous renal replacement therapy; Meta analysis

近年來，連續性腎臟替代治療（CRRT）在臨床上應用于不能耐受普通透析和各類危急重癥患者[1]。但因為其透析時間長，為保持管路有效的通暢，對抗凝劑要求較高，所以選擇合適的抗凝劑有臨床意義。

近幾十年來，血液凈化臨床上已應用了多種不同的抗凝方案，肝素應用最廣泛，但操作中易誘發和加重出血。此外，肝素還具有誘發II型免疫性肝素所致血小板減少的風險。臨床上危急重癥患者常伴有出血傾向或者出血，CRRT/CBP時應給予安全有效的抗凝，減少出血事件的發生。局部枸櫞酸抗凝（RCA）自80年代開始逐步應用于血液凈化，被認為具有滿意抗凝效果和不增加出血風險的優勢[2]。操作原理：在體外循環期間，從動脈末端注入枸櫞酸鈉，枸櫞酸鹽離子能與血清中的鈣離子形成枸櫞酸鈣，血清游離鈣離子濃度下降，有效抑制了血液凝固，而在血液回流體內前會向血液中補足鈣離子，回流體內的血液將達到正常的凝血功能。進入人體后，少量的枸櫞酸鹽將會通過肝臟和其他部位的三羧酸循環代謝。與普通肝素相比，不僅具有局部抗凝效果，還不會導致患者白細胞或血小板明顯減少，生物相容性更高，在嚴重肝功能障礙的病例中也有多次安全使用的報道[3]。但枸櫞酸鹽會影響電解質代謝，存在透析后低鈣血癥、代謝性堿中毒和枸櫞酸鹽中毒風險。關于局部枸櫞酸鈉與普通肝素在連續性腎臟替代療法中抗凝的療效和安全性，既往研究多為隨機對照試驗和回顧性研究。然而，血液凈化方式、藥物濃度與患者病情的特點有很大的不同，因此很難對各種研究進行嚴格的比較分析。通過Meta分析，為臨床連續性血液凈化過程中抗凝方法的選擇提供了相應的循證醫學依據。為了減少非均一性，提高納入研究的可比性，該研究僅包括局部枸櫞酸鈉抗凝的隨機對照試驗。報道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

研究對象：（1）納入標準：①研究設計為RCTs;②比較性評價局部檸檬酸鹽和肝素抗凝治療CRRT的療效和安全性;③人群：以重癥成人患者（年齡>18歲）為研究對象。（2）排除標準：①合并嚴重肝硬化、明顯出血傾向、嚴重凝血功能障礙或者血小板減少癥患者;②無法從已發表結果中提取分析相應數據;③研究失訪量較大，分組不隨機。研究類型：隨機對照試驗。

1.2 ?干預措施

實驗組： 局部枸櫞酸鈉抗凝。對照組： 普通肝素抗凝。

1.3 ?結局指標

①濾器使用壽命;②出血事件;③APTT;④低鈣血癥。

1.4 ?排除標準

①非隨機分組;②缺乏重要文獻內容，如干預措施、納入研究對象、排除標準等描述不清;③文獻重復發表。

1.5 ?文獻資料來源、檢索納入和評價

方法：英文為主要來源的文獻檢索PubMed、EMBASE和Cochrane圖書館的外文文獻。以PubMed為例，主要檢索詞：Search （heparin） and natrium citricum）， or sodium citrate） and CRRT） and continuous renal replacement therapy） and randomized controlled trial以及這些詞的其他組合詞為主要檢索詞檢索的英文文獻。中文文獻主要在中國知網CNKI、萬方、維普檢索作為中文文獻主要來源。使用“抗凝”“檸檬酸鹽”“肝素”“連續腎臟替代療法（CRRT）”和“隨機對照試驗”等搜索詞的不同組合和變化檢索。為提高查全率，在查閱相關文獻的同時，進行了回顧性檢索。針對每個數據庫制定了具體的搜索策略，搜索語言為中文和英文，目標受眾為人類，檢索日期自數據庫建立之日起至2019年3月。然后由兩位評價者獨立完成文獻選擇、數據提取、方法質量評價、交叉核對等問題，并通過討論或基于第三研究者的意見來解決。為避免漏查，檢索期刊論文、學位論文和會議論文，并配合百度學術網絡檢索，對文獻中的所有[參考文獻]進行了二次檢索。Cochrane的文獻質量評估（風險偏倚評估工具）用于評估風險偏倚。

1.6 ?統計方法

采用Meta軟件和Review Manager5.3軟件進行統計分析。用相對危險度（RR）和95%可信區間（95%CI）來表示二分類變量。連續性變量表示為平均差（MD），標準誤差（SE）和95%CI。采用χ2 檢驗納入的各項研究結果間的異質性，進行判斷，P< 0.1，I2≥50% 采用亞組分析和隨機效應模型，反之則采用固定效應模型進行合并分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 ?結果

2.1 ?文獻檢索納入結果、質量評價、基本信息與結局

除去隨機對照試驗和重復性研究外，共檢測到258篇初步文獻。通過閱題目、摘要及全文內容，對照設定的納入標準和排除標準，最后篩選出7篇符合入選標準的研究論文。均采用了連續性血液凈化操作中應用局部枸櫞酸鈉抗凝和全身肝素抗凝進行隨機對照試驗。納入研究的質量采用cochrane納入RCT文獻質量標準進行評估：隨機序列生成、分配隱藏、受試者和人員的盲化、結果評估的盲化、結果數據不完整、選擇性報告等。質量評估的目的在于進行整體的質量評價，對符合標準的文獻進行偏倚風險評估，對應風險等級為低風險、中風險、高風險。 7篇文獻其發表時間為2005—2018年，共納入患者數目618例，其中枸櫞酸鈉組328例，肝素組290例，年齡普遍集中在50～65歲，兩篇研究明確連續性血液凈化方案為CVVHDF，其余標示為CRRT。關于每項列入研究的結果，見表1，統計了各項研究中兩種抗凝方式的濾器使用時間、出血事件發生率、低血鈣事件發生率和APTT時間。

2.2 ?結局事件分析

濾器使用壽命。所有7項納入研究中均報告了濾器壽命的對比，異質性檢驗結果顯示存在異質性（ P=0.001，I2=75%），故采用隨機效應模型分析。森林圖示局部枸櫞酸鈉抗凝的濾器使用壽命，比普通肝素抗凝劑更長，差異有統計學意義[MD=7.99，95%CI（6.37，9.61） P<0.001]，見圖1。出血事件 其中5項研究報告了治療期間出血事件的發生。各文獻之間不存在異質性（P=0.91，I2=0%），采用固定效應模型。森林圖示與普通肝素抗凝相比，局部枸櫞酸鈉降低了出血事件的發生率，差異有統計學意義[OR=0.26，95%CI（0.14，0.47），P<0.000 01]。見圖2。

低血鈣。有2項研究報告低鈣血癥發生情況。各文獻之間不存在異質性（P=0.19，I2=42%），采用固定效應模型。森林圖示與普通肝素抗凝相比，差異無統計學意義[OR=2.99，95%CI（1.00，8.92），P=0.05]。見圖3。

APTT 納入的 7個研究中有 3 個報道了持續血液凈化后全身APTT測定情況。異質性檢驗結果顯示存在異質性（ P<0.000 01，I2=98% ） ，故采用隨機效應模型分析。森林圖顯示局部枸櫞酸鈉抗凝后全身APTT測定與普通肝素抗凝差異無統計學意義[MD=-4.05，95%CI（-8.19， 0.10）P=0.06]。

3 ?討論

枸櫞酸鈉局部抗凝時過濾器的壽命更長，其機理可能是：體外循環時枸櫞酸鈉的注入能降低血液中鈣的濃度，從而減少補體活化的發生，改善透析膜的還原性，減少透析膜上的沉淀[4]。然而，由于異質性檢驗提示納入研究存在異質性，其得出的結論可能存在偏差，仍需要進一步研究。血液過濾器凝血的發生被認為與AT-III的低基線水平有關，血清AT-III水平越高血液濾過器的存活時間越長。據國內報道，鹽水沖洗管路不能延長連續性血液凈化操作中過濾器的使用壽命，還會增加人員的工作時間。較長的濾器壽命可能會節約采購成本及為工作人員節省時間減輕工作量。

局部枸櫞酸鈉抗凝抗凝效應被限制在體外循環中，并不影響體內凝血進程，只要注入足夠的離子鈣進行糾正，凝血功能就可以恢復正常。與肝素組相比，枸櫞酸鈉組的局部出血發生率低于肝素組，可能的原因是當枸櫞酸鈉用于局部抗凝時，患者血液循環中只在體外階段螯合了血鈣局部抗凝，使體內沒有發生藥物抗凝作用。肝素的抗凝作用主要是通過增強抗凝血酶Ⅲ的活性，可引起肝素相關性血小板減少，增加了出血傾向。局部枸櫞酸鈉抗凝優于不使用肝素的抗凝方法，比肝素抗凝更適合于臨床中有出血傾向的患者[5]。RCA在兒童連續性血液凈化（CBP）中應用有效且安全，但目前國內報道較少[6-8]。

枸櫞酸鈉與血液中的鈣離子結合后血鈣濃度下降，然而，正是枸櫞酸鈉降低了鈣的濃度才產生了抗凝作用，此外還有高鈉、酸堿失衡等并發癥風險[9]。操作中血液回流人體時需合適量補充鈣離子，使人體內的游離鈣保持在正常范圍，再次發揮正常的凝血功能。過去枸櫞酸輸入需要依賴人員經驗，現在已有自動調整輸入的CRRT設備。含鈣透析液血液透析（HD）逐步被接受，對RCA抗凝影響有限，取得滿意療效，對枸櫞酸鈉抗凝效果無影響[10-12]。但含鈣透析液RCA枸櫞酸根經過透析器時會被清除60%以上，靜脈壺容易凝血，應用分段枸櫞酸抗凝可取得不錯的抗凝效果[13]。

只有枸櫞酸鹽抗凝的風險被充分意識并有效控制后它的優勢才能夠有效發揮。即使仍缺乏證據證明RCA-CRRT能增加患者生存率，但綜合考慮，在嚴格的代謝監測下，合理應用局部枸櫞酸抗凝可降低出血風險、延長過濾器使用壽命，具有臨床推廣價值，特別是對有出血風險的患者的CRRT治療是一大突破[14]。目前RCA-CRRT還沒有一個簡單通用的方案，但不同的方案均表明耐受性良好，提供標準化方案仍是未來目標，多種抗凝藥物的聯合應用也在逐步探索。

在該次Meta分析中的所有研究都是隨機對照試驗，偏倚的風險較小，可比性相對較高，所以研究的結果較為可靠。但是，這一系統評價仍然存在一些局限性。首先，評估包括7個隨機對照試驗，樣本量偏小。其次，每項研究中使用的透析過濾器很難達到一致性，而且每項研究中使用的枸櫞酸和肝素的劑量濃度也有不同，這將給該研究的結果帶來誤差。同時，該研究所包含的研究僅限于目前已發表的中英文文獻，可能存在著發表偏倚。因此，還有待更高質量、大樣本的隨機對照試驗進一步驗證上述結論，指導臨床。

綜上所述，根據所收集的臨床資料，枸櫞酸鈉局部抗凝可延長過濾器在連續血液凈化治療中的使用壽命，減少出血事件的發生。它更適合出血風險高的患者，但需重視其鈣離子代謝紊亂風險。

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（收稿日期：2020-04-15）