HIV/AIDS相關性腎臟疾病診斷的研究進展

譚陶然

摘要：盡管ART治療提高了患者生存率、改善了患者生活質量，但因HIV感染直接或間接損害腎臟，加之長期的ART藥物治療，合并高血壓、糖尿病、HBV及HCV感染等，AIDS/HIV合并腎損害的風險在增加，同時也是死亡的獨立危險因素[1]。HIV/AIDS合并腎臟損害在早期未能得到積極治療，可進行性發展致終末期腎病。早期診斷HIV/AIDS相關性腎臟病，合理的治療，有利于改善預后有利于改善或穩定腎功能[2]，從而提高患者生活質量。本文就HIV/AIDS相關性腎臟疾病的診斷進展作出綜述。

關鍵詞：HIV/AIDS;腎臟疾病;CKD;AKI;病理;診斷。

【中圖分類號】R654 ??【文獻標識碼】A ??【文章編號】1673-9026（2020）06-220-03

人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus， HIV）是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒，其命名由國際微生物學會及病毒分類學會于1986年提出 [3]。AIDS（acquired immunodeficiency syndrome）即獲得性免疫缺陷綜合征，俗稱艾滋病，是由HIV感染引起的致命性慢性傳染病。自1981年美國報道世界第一例AIDS以來，目前全球估計有3700萬人感染HIV，每年有200多萬人被診斷出感染HIV[4]，截至2018年07月31日，我國存活HIV/ AIDS831225例，累計死亡20.1萬例[5]，32.1%的感染者未被發現[6]。最早于1984年，在HIV感染者中報道了一種新型的硬化性腎小球疾病[7]，即后來的人免疫缺陷病毒相關性腎病（HIV-associated nephropathy，HIVAN），HIVAN是因感染HIV而引起的一種腎臟疾病，腎功能短期內迅速減退和大量蛋白尿為其主要臨床表現，腎臟病理損害主要特點為塌陷性局灶節段硬化，同時還伴有嚴重腎小管微囊擴張、腎小管間質炎癥和足突融合、足細胞增生/肥大，大量研究顯示，其是導致HIV感染患者出現終末期腎臟病（ESRD）的主要原因[8]。隨著高效抗逆轉錄病毒藥物治療的廣泛使用， HIVAN發病率明顯降低了，但HIV/AIDS的腎臟疾病發病率卻逐年上升。據報道，在HIV感染者中，腎功能異常者占30%[6]，HIV陽性患者罹患急性和慢性腎臟疾病（CKD）的風險均在增加[9]，HIV/AIDS相關性腎病已成為近幾年研究熱點。腎損害表現多種多樣，主要累及腎小球、腎小管、腎間質和血管等，明確的病理診斷有助于指導在ART治療的基礎上使用ACEIA，ARB，糖皮質激素及免疫抑制劑使用，臨床診斷有利于指導疾病的監測、評估、風險控制等，從而改善患者預后，本文就對HIV/AIDS相關性腎病的診斷進展進行綜述。

1.HIV/AIDS相關性腎臟疾病概述

HIV/AIDS相關性腎臟病的診斷尚無相關指南和標準，但首先應該符合中華醫學會感染病學分會《艾滋病診療指南》的HIV/AIDS的診斷標準[10]，合并的腎臟疾病臨床可表現為急性腎損傷（AKI）或慢性腎臟病（CKD）兩類，AKI存在于6%的HIV感染者中，并與27%的死亡率相關[11]，我國HIV感染者的CKD患病率高達16%-18%[12]。病理表現多種多樣，目前主要依據腎臟受損害的部位分為腎小球為主的病變，腎小管間質為主的病變，腎血管為主的病變，以及其他病變[13]。

1.1病史及臨床表現：多有HIV接觸病史，出現各種機會感染癥狀，HIV -1RNA 陽性 ;表現為腎炎綜合征、腎病綜合征、急慢性間質性腎炎、腎功能衰竭 ;合并糖尿病、高血壓、HBV感染、HCV感染等。

1.2實驗室檢查：監測指標主要包括：① 尿液：隨機尿微量白蛋白、尿常規、ACR、KIM-1、IL-8;② 血液：HIV病毒載量檢測、外周血CD4+T、CD8+T淋巴細胞計數、血清肌酐、尿素氮、胱抑素C、尿酸 ;③ eGFR（估計的腎小球濾過率）;④ 影像學檢查。HIV感染是CKD與ESRD已知的危險因素，對HIV感染者需定期監測腎功能，以及時發現腎臟疾病，及時治療。據統計顯示，全球各區域的HIV感染合并CKD患病率不一，其中我國為16～18%，非洲6.0～48.5%，印度27%，歐洲及北美4.7～9.7%。李航[12]等人研究顯示，HIV感染者相比非HIV感染者白蛋白尿程度更容易發展至A2或A3期，HIV感染者合并腎功能下降或發展為CKD的發病率約為3.9-11.2/1000人年。

目前國際艾滋病協會建議，應當對HIV感染患者每1年檢測尿蛋白（包括24h尿白蛋白定量、尿蛋白/血清肌酐比值、尿白蛋白/血清肌酐比值）、血清肌酐，血壓評估和血糖控制，腎小球濾過率估算（推薦使用基于肌酐和胱抑素C進行計算的CKD-EPI公式）。CKD診斷標準：腎小球濾過率低于60mL/min/1.73m2持續超過3個月，正常情況下，腎小球會濾過尿中小分子蛋白質，然后再由近端腎小管重吸收，幾乎不會進入尿液中，但若腎小管出現損傷，就會增加尿酸、磷酸鹽、尿β2微球蛋白的排泄，所以定期監測尿中各項標記物有利于及早發現腎功能損傷。

影像學檢查包括腎臟超聲、CT、MRI、同位素掃描、血管造影等，都可以為HIV/AIDS相關性腎臟疾病提供診斷依據。超聲檢查簡單易行，實用性較高，可出現腎臟外形飽滿，腎臟增大，實質回聲增強、皮髓質界限不清等表現。CT、MRI、同位素掃描、血管造影等對梗阻性腎病、反流性腎病、多囊腎等所致的皮脂班恒和京潤性疾病所致的占位病變、腎動脈狹窄等有診斷價值[6]。

此外，HIV病毒直接損傷，合并乙肝、丙肝感染、各種機會性感染，膿毒癥、敗血癥等炎癥因子，合并糖尿病、高血壓，長期抗病毒藥物治療損傷，脫水，低血容量，免疫異常、細胞因子、基因等多因素均可致HIV/AIDS患者腎臟疾病的發生，還可在HIV/AIDS基礎上合并其他系統性疾病而至腎臟疾病，需根據臨床表現綜合判斷，進行針對性的檢查。

1.3 腎臟病理檢查

HIV/AIDS合并腎臟損害在早期未能得到積極治療，可快速進展致終末期腎病。對于不明原因的腎臟損害，腎穿刺活檢能明確腎臟病理變化，協助判斷與后，指導治療，有利于改善或穩定腎功能[14]。腎活檢指征包括：蛋白尿：定量大于0.5-1.0g/24h ，血尿（排除外科性血尿），腎病綜合征，急進性腎炎綜合征，不明原因的急性腎功能衰竭。腎活檢禁忌癥：雙側或單側腎臟體積縮小，有出血傾向，惡性高血壓，極度肥胖。值得注意的是CD4T淋巴細胞計數偏低，HIV病毒載量水平較高的患者并非腎活檢的反指征[15]。

2.HIV/AIDS相關性腎臟病的臨床診斷

2.1慢性腎臟病（CKD）臨床診斷

目前主要依據2017年《HIV感染合并慢性腎臟病患者管理專家共識》對HIV/AIDS合并慢性腎臟病（CKD）的定義、分期和評估做出的推薦[12]：

2.1.1 CKD的定義：CKD是指對腎功能或結構異常持續影響健康>3個月，包括腎小球濾過率（GFR）下降、腎臟損傷標志陽性。腎臟損傷標志：（1）有腎移植病史;（2）影像學檢查發現腎臟結構異常;（3）病史資料發現異常;（4）腎小管病變導致的異常;（5）尿沉渣異常;（6）蛋白尿;以上任意1項符合且時間>3個月即表示腎臟損傷。

2.1.2 ?CKD的分期：根據其病因可分為三期，見表1。

2.1.3 ?CKD的評估：1級：GFR正常或增加的腎損傷;2級：GFR輕度減少的腎損傷;3級：GFR中度減少的腎損傷;4級：GFR嚴重減少的腎損傷;5級：腎衰竭或尿毒癥期或透析。

2.2 ?急性腎損傷（AKI）

AKI臨床定義：（1）6h內尿量≤0.5mL/kg·h;（2）過去7天內血清肌酐升高超過基線值的1.5倍;（3）48h內血清Cre上升≥ 0.3 mg/mL;以上任意1項符合即可診斷。目前關于AKI的研究，沒有特別針對HIV/AIDS患者，可查證據較少，更多情況下AKI的診治遵循KDIGO指南進行。

3.HIV/AIDS相關性腎病病理診斷：

HIV感染患者的腎臟病理改變多種多樣，行腎穿刺活檢有助于明確病理診斷，判斷預后，指導治療。在一項針對100余例HIV陽性者的腎穿刺活檢資料研究中，塌陷型FSGS（HIVAN）占73%;MPGM（膜增殖性腎小球腎炎）占10%;MCD（微小病變性腎病）占6%;腎淀粉樣變性病占3%;狼瘡樣腎炎占3%;急性感染后腎小球腎炎占2%;血栓性微血管病（HUS、TTP）占1%;IgA腎病占1%;MN（膜性腎病）1%[16]。目前國內尚缺乏相關的指南和標準，2017年全球腎臟病預后改善組織（KDIGO）召集了國際腎臟病學、腎臟病理學及傳染病學專家進行研討會議，探討了HIV感染患者腎臟疾病關鍵問題，對其腎病病理改變進行了初步總結，并依據腎臟受損害部位分類為腎小球為主的病變，腎小管間質為主的病變，腎血管為主的病變，以及其他病變[17]。

3.1腎小球損害為主的病變：又分為兩大類：足細胞病變和免疫復合物介導的腎小球腎炎。

3.1.1足細胞病：HIV感染患者腎臟疾病中足細胞病變主又分為以下四個子類：彌漫性系膜增生型腎小球腎炎、較罕見的微小病變、非特殊型的FSGS、經典型的HIV相關性腎病，均表現為蛋白尿和足細胞足突消失，僅有少許或沒有免疫復合物沉積。

（1）經典的HIVAN：是指塌陷性腎小球病伴隨小管間質損傷，腎小球塌陷則是指至少有一個腎小球上皮細胞肥大增生致使基底膜塌陷，電鏡下內皮細胞管網狀包涵體和足細胞足突消失為本病經典特征。免疫熒光可見IgM，C3，C1q在塌陷部分及系膜區沉積。在一些案例里，連續的活組織檢查以及后期的研究發現塌陷型FSGS可向FSGS（NOS）演變。HIVAN常合并與腎小球病變程度不匹配的腎小管間質疾病，可至腎臟增大及超聲下回聲增強。腎小管微囊是擴張的腎小管（至少比正常大3倍）內含玻璃樣蛋白管型，內襯有單層上皮細胞，沒有腎小管萎縮，沒有膠凍樣管型。微囊可能累及全部腎小管節段，伴細胞內病毒轉錄表達。同時伴有明顯的間質炎癥和腎小管退化及再生，急性期的間質水腫可逐漸進展為纖維化和腎小管萎縮。

（2）HIV感染者中的FSGS （NOS）：在ART治療的患者中非塌陷性FSGS （NOS）更常見，腎小管間質病變通常不明顯，足細胞病變程度也沒有HIVAN嚴重，病毒載量低，很難與APOL1腎病區、老年性小動脈性腎硬化、高血壓區分病理表現。推測這些病理表現可能與ART治療減輕了腎臟損害有關系。

（3）圍產期HIV感染兒童的足細胞病：圍產期感染HIV的兒童也可能出現彌漫性系膜細胞增生或微小病變，并伴有廣泛足突消失和大量內皮細胞管網樣包涵體，少見間質炎癥和小管微囊。

3.1.2免疫復合物性腎病：典型的塌陷性FSGS在黑人中常見，但在歐洲白人中也可見免疫復合物性腎小球腎炎[18]，一項來自巴黎的研究發現：HIV陽性的白種人免疫復合物性腎炎發生率超過50%，而黑人只有21%[18]，意大利的患者也主要以免疫復合物性腎炎為主[19]。國內HIV感染者中多類型的免疫復合物性腎小球疾病均有報道 [20-22] ，并且與HIV的因果關系不確定，早期研究多針對少數特定的病例，普遍適用性差。因此，在HIV感染的背景下，建議使用具體的免疫復合物疾病名稱取代通常所說的“HIV免疫復合物性腎病”（HIVICK）。該類型包括膜性腎病（ 常合并HBV雙重感染或PLA2R自身抗體陽性）、IgA腎病、狼瘡性腎炎、狼瘡樣腎炎、膜增生性腎病（靜脈吸毒者多見，常合并丙肝感染）。黑人很少有典型的IgA腎病，但HIV感染的白人和黑人均有IgA腎病的報道[23-26] ，HIV感染者發生的IgA腎病和IgA1有關還是IgA直接作用于病毒抗原所致尚不明確。

3.2腎小管間質為主的病變：經典HIVAN通暢存在小管間質損害，當腎小球取材不足，腎小球病變不易看見，腎小管間質損傷就更明顯，同時中毒、缺血、脫水、敗血癥也會導致急性腎小管壞死。廣泛應用的抗逆轉錄病毒藥物富馬酸替諾福韋可導致近端腎小管病變和特征性線粒體異常，抗生素、質子泵抑制劑、非甾體類抗炎藥、蛋白酶抑制劑以及其他藥物，還有分枝桿菌感染后反應也可導致小管間質損害。其他病原體感染至腎實質損害也可導致腎小管間質疾病。免疫重建炎癥綜合征和彌漫性浸潤性淋巴細胞增多綜合征是HIV感染者免疫功能障礙顯著又少見的腎小管損傷，后者是一種對艾滋病毒的超免疫反應，其中大約10%累及腎臟;免疫重建炎癥綜合征是啟動ART治療后原有炎癥的價值，很少累及腎臟。

3.3腎血管為主的病變：血栓性微血管病（Thrombotic Microangiopathies，TMA）的主要特征是毛細血管和小動脈內血小板聚集和纖維蛋白形成。包括血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、溶血尿毒綜合征（HUS）等，HIV感染與TTP、HUS發病有關，均表現為腎臟廣泛性損害，但目前仍不明確其發病機制，分析可能與HIV感染損傷腎小球毛細血管內皮細胞有關。

3.4其他病變：隨著患者的生存時間延長，更容易出現小動脈腎硬化、高血壓、糖尿病腎病，所以繼發性FSGS應與FSGS（NOS）和HIVAN鑒別。

綜上所述，HAART時代下，HIV/AIDS相關腎臟疾病的患病率越來越多，早期明確診斷有助于指導治療，病理診斷更是能指導在高效抗逆轉錄病毒治療的基礎上使用ARB、ACEI、糖皮質激素及免疫抑制劑，有利于減輕蛋白尿，改善腎臟預后，從而改善患者生命質量。

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