日劑量100 mg達沙替尼致心包積液1例并文獻復習

許祎 陳曉蕾 張蘊

[摘要]1例53歲男性患者因職業性腫瘤（苯所致白血病）慢性粒細胞白血病使用達沙替尼片0.1 g，qd，用藥9個月后出現心包積液，將“達沙替尼”用法改為50 mg，bid，不良反應未緩解，遂停用達沙替尼，改用尼洛替尼治療原發病，停用達沙替尼1周后心包積液緩解。心包積液是達沙替尼誘導的嚴重、致命但可以逆轉的不良反應，一旦出現心包積液，需立即且終生停藥。

[關鍵詞]職業性腫瘤;達沙替尼;藥品不良反應;心包積液;危險因素

[中圖分類號] R542.1+2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）9（b）-0190-03

One case pericardial effusion induced by 100 mg daily dose of Dasatinib and literature review

XU Yi? ?CHEN Xiao-lei? ?ZHANG Yun

Department of Pharmacy， Shenzhen Institute of Occupational Disease Control， Guangdong Province， Shenzhen? ?518001， China

[Abstract] Due to chronic myelogenous leukemia caused by occupational tumor （Benzene-induced leukemia）， a 53-year-old male patient was given Dasatinib Tablets 0.1 g and qd， and developed pericardial effusion after 9 months of treatment. The usage of "Dasatinib" was changed to 50 mg bid， with no remission of adverse reactions， so Dasatinib was stopped and the primary disease was treated with Nilotinib. After discontinuation of Dasatinib， the pericardial effusion was alleviated after one week. Pericardial effusion is a serious， fatal but reversible adverse reaction induced by Dasatinib. Once the pericardial effusion is present， it must be stopped immediately and for life.

[Key words] Occupational tumor; Dasatinib; Adverse drug reaction; Pericardial effusion; Risk factors

達沙替尼是多重酪氨酸酶抑制劑的代表藥物，是臨床上慢性粒細胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）和費城染色體陽性（Ph+）的急性淋巴細胞白血病（acute lym-phoblastic leukemia，ALL）主要的治療藥物。近年來，隨著達沙替尼在臨床中的廣泛應用，國內外已陸續有關于該藥品不良反應的報道，但多數是關于肺動脈高壓方面的報道，關于心包積液方面的不良反應鮮有報道。本院在應用達沙替尼治療慢性白血病過程中發生1例心包積液，現報道如下。

1病例資料

患者，男，53歲，身高168 cm，體重75 kg，2018年12月3日因“診斷白血病2年，乏力、肢體疼痛1年余”入院。患者工作中有苯接觸史，于2016年7月因反復發熱10余天于當地醫院就診，查血常規示白細胞異常增高，經完善骨髓穿刺等檢查，診斷為慢性粒細胞性白血病。如表1所示，2016年8月起服用國產伊馬替尼治療1月余達完全血液學反應（complete hematological response，CHR）;3月達部分細胞遺傳學反應（partial cytogenetic response，PCyR），未達主要分子學反應（Major molecular reactions，MMR）;2017年1月改用進口伊馬替尼“格列衛”治療，療效滿意，患者因顏面浮腫、腹瀉、雙膝關節、腿部肌肉疼痛、行走困難等藥物副作用不能耐受自行停藥1月，2017年7月改為二代TKI尼洛替尼“達希納”400 mg bid治療，癥狀有所減輕。2017年11月24日鑒定為職業性腫瘤（苯所致白血病）。廣東省職業病防治院診斷為職業性腫瘤（苯所致白血病）慢性粒細胞白血病。2018年3月，因考慮肌肉疼痛、頭痛、胸悶等癥狀與藥物相關，遂改為達沙替尼“施達賽”100 mg qd治療，病情平穩。近1年余來，伴全身乏力、活動后氣喘、肢體疼痛，為進一步治療擬“職業性腫瘤（苯所致白血病） 慢性粒細胞白血病”收住院。

2018年12月3日入院時患者查心電圖示竇性心動過速，心率（HR）104次/min。入院D2，心臟彩超示心包積液，心臟形態結構及瓣膜活動未見明顯異常，左心功能正常;心包腔內液性暗區，左心后壁厚1.9 cm，右心室前壁厚0.8 cm;查體血壓（blood pressure，BP）128/70 mmHg，HR為90次/min。D3，改達沙替尼用法為50 mg，bid，同時給予口服“呋塞米”利尿處理。D6復查心臟彩超示心包腔內液性暗區，左心后壁厚1.6 cm，右心室前壁厚0.8 cm。D7，近兩日活動后仍有胸悶、氣喘，癥狀較前未加重。今日患者暫予停用“達沙替尼”觀察。D9，患者活動后氣喘癥狀較前改善，查體BP為134/83 mmHg，HR為88次/min。D12，患者活動后氣喘癥狀進一步改善，查體BP為124/73 mmHg，HR為75次/min。D15，患者活動后氣喘癥狀明顯改善，復查心臟彩超示心包腔內液性暗區，左心后壁厚1.1 cm，右心室前壁厚0.8 cm。D22，復查心臟彩超示心包腔內液性暗區，左心后壁厚1.3 cm，右心室前壁厚0.8 cm。D31，復查心臟彩超示心包腔內液性暗區，左心后壁厚1.0 cm，右心室前壁厚0.8 cm。D43，復查心臟彩超示心包腔內液性暗區，左心后壁厚0.8 cm，右心室前壁厚0.6 cm。D50，復查心臟彩超示心包腔內液性暗區，左心后壁厚0.9 cm，右心室前壁厚0.6 cm。2019年1月22日患者出院。2019年2月15日患者再次入院，D2，復查心臟彩超示心包腔未見明顯液性暗區，左心功能正常。D7，胸部CT示心包增厚（未提示心包積液），見表2。

2討論

2.1達沙替尼致心包積液相關性分析

本次出院后患者長期口服的藥品只有達沙替尼。在服用達沙替尼9個月后，出現心包積液[1]。停用達沙替尼后，心包積液逐漸減少，并于停藥3個月后，心包積液消失[2]。首先，用藥與不良反應的出現有合理的時間關系[3];其次，達沙替尼說明書中已經提到心包積液的不良反應，因此反應符合該藥已知的不良反應類型[4];此外，停藥或減量后，不良反應逐漸減輕并最終消失。

2.2心包積液與患者自身病理生理狀況的關系

本例患者基礎疾病較多，與心包積液有可能相關的診斷有慢性腎功能不全、肺結核病史、亞臨床甲狀腺功能減退。但該患者從出現心包積液到3個月后心包積液消失，上述慢性疾病并無明顯變化。因此，筆者認為該患者心包積液的出現不可用并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋。

2.3達沙替尼致心包積液的相關機制

達沙替尼是一種臨床上主要應用于費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病和慢性粒細胞性白血病的多重酪氨酸及酶抑制劑[5-6]。近年來，其在臨床中的應用逐漸廣泛，但隨之而來的藥品不良反應也逐漸在臨床中被發現，心包積液是其體液潴留的不良反應之一[7-8]。目前，關于達沙替尼致心包積液的發病機制尚未完全明確，且鮮見心包積液的報道，這可能與達沙替尼具有較強的多把點抑制功能有關[9-11]。達沙替尼具有較強的抑制BCR-ABL激酶活性，同時亦可抑制PDGFR-β、SRC激酶家族的活性[12-14]。PDGFR-β是一種表達于周細胞表面的受體，其參與了生成血管及調控組織液靜水壓的過程[15]。有研究顯示，PDGFR-β阻滯劑在實體瘤患者中應用可導致體液潴留的發生[16];亦或是達沙替尼抑制SRC激酶家族的活性，改變血管通透性。因為血管透通性受血管內皮生長因子調控，而SRC激酶家族的Yes和c-Src亞族對血管內皮生長因子有直接影響作用，且在心包組織廣泛表達[17]。此外，亦有學者認為達沙替尼致心包積液可能是機體的一種相關性免疫反應[18]，在接受達沙替尼治療過程中出現心包積液的患者中頻繁發現淋巴細胞增多癥。

2.4達沙替尼致心包積液的危險因素

達沙替尼所致心包積液的危險因素[19-20]主要有以下幾個方面。①達沙替尼使用時間：持續應用達沙替尼進行治療1個月，其可增加不良反應的發生風險性。②心包炎：心包炎可有化膿性細菌和結核性病菌引起的心包炎滲液，滲液一般可在短期內被吸收，但心包病變滲液迅速積聚，當滲液量達到一定程度后，可使心包內壓驟升，妨礙心室功能，同時增高靜脈壓，增大心包積液的發生風險。③主肺動脈內徑：主肺動脈內徑的改變可導致肺血管內皮細胞功能異常，增加肺血管的阻力，重構肺血管并使炎癥聚集，進而形成肺動脈高壓;而心臟各方面受肺動脈高壓形成的影響，其中心包積液是常被忽略的一方面。肺動脈內徑越小，其形成的肺動脈內壓越大，進而可使右房壓升高和較高的炎癥狀態，增大患者心包積液的發生風險。

2.5達沙替尼致心包積液不良反應的處理

若在應用達沙替尼進行治療過程中出現心包積液不良反應，首先需停止達沙替尼的使用，部分患者在停藥后，其臨床癥狀得到有效改善，甚至肺動脈壓恢復正常;其次對患者進行心包穿刺引流積液，對于心包積液較多的患者需進行多次引流，避免心包突然失去擠壓，使心室內壓力驟降而引起其他不良事件發生;此外，需要對患者進行對癥治療，通過解除病因，減少積液的聚集，達到治療目的。

綜上所述，達沙替尼是目前臨床中應用的第二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）中最強的多靶點抑制劑，其具有較強治療白血病的作用，同時對于部分患者存在較大副作用。其中心包積液常被忽略，但卻對患者的生命安全有較大威脅，故臨床藥師參與該患者藥物不良反應的處理，協助治療，建議得到醫、護、患三方的認可和采納，本文是1例成功的臨床藥師參與藥物治療的案例，值得總結。

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（收稿日期：2020-01-13）