代謝綜合征、氧化應激與胃癌研究進展

黃 海 李玉明

濱州醫學院附屬醫院胃腸外科與減重代謝外科，山東濱州 256600

代謝綜合征（metabolicsyndrome，Mets）是人在環境及遺傳的影響因素下全身三大營養物質代謝紊亂的一種病理狀態。在世界都具有較高的發病率，可導致中心性肥胖，美國15%～20%的癌癥可能與之有關[1]。美國癌癥協會對75萬例肥胖者進行前瞻性研究表明，如果體重超過理想體重的40%，男性患癌概率增加33%，女性增加55%，其機制尚未明確，可能與體內基因組受損，加重氧化應激（oxidative stress，OS）反應，降低DNA修復的效率或增強腫瘤細胞的突變率有關[2]。有研究認為MetS可通過產生活性氧（ROS）、增加激素的產生和可用性形成一個富能量環境來促進癌癥的發展[3]。代謝綜合征與結直腸癌、胰腺癌、胃癌發展和預后有一定的關系[4]，本文主要探討代謝綜合征加重OS與胃癌的相關機制。

1 代謝綜合征與胃癌的流行病學

胃癌（gastric cancer）在惡性腫瘤中發病率和死亡率較高，近年來發病率較之前顯著降低，但病死率仍不斷增高，約占世界惡性腫瘤病死率的第三位[5]。代謝綜合征這一危險因素會使胃癌的發病率明顯增加，并隨著個體重指數的增加而上升，尤以近端胃癌。

2 代謝綜合征發生機制與胃癌增殖侵襲

2.1 胰島素、胰島素抵抗、胰島素生長因子-1信號通路對胃癌的影響

胰島素可能通過結合胰島素受體A（insulin receptor A isoform，IR-A）、IR-B、異二聚體受體（包含ITGF-IR與IR），再通過AKT、MAPK通路激活，從而促進腫瘤細胞增殖，調控腫瘤的進展[6]。過量的胰島素可以進一步促進殘缺的腺體和細胞發生突變與增值，進而導致細胞的癌變。胰島素可加重氧化應激水平，激活eNOS，增加NO的釋放；可通過磷酸化Shc蛋白，激活Ras-MAPK通路調控基因的轉錄與翻譯，促進癌細胞的生長、增殖，抑制細胞的凋亡。

胰島素抵抗是代謝綜合征的重要環節，有研究發現肥胖小鼠體中胰島素抵抗指數明顯高于正常、非肥胖小鼠，肥胖所致高胰島素血癥、胰島素抵抗在促進腫瘤細胞增殖中有著重要的作用[7]。高胰島素血癥產生原因是由于機體組織細胞受體對胰島素的敏感性下降，胰島素會代償性的升高，產生胰島素抵抗，導致胰島素樣生長因子結合蛋白和激活胰島素樣生長因子的活性被抑制。其中過多產生的胰島素樣生長因子l（IGF-1）對抑癌基因起到抑制作用，對促癌基因產生促進作用，從而使得腫瘤細胞增值[8]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路與多種惡性腫瘤密切相關，如膽管癌、肝癌及膽囊癌[9]。體內過多的胰島素能通過此通路參與基因的調節與翻譯，加速突變細胞能量的攝取，進一步使細胞發生惡變與增值。此通路被激活的水平越高，細胞突變成癌細胞的概率則越大，惡性腫瘤患者的預后也就越差。IGF-1還可使腫瘤內新生血管加速生長，通過激活ras途徑使浸潤性癌的發生率增高，尤其以胃癌為主。Li等[10]研究表明，胰島素抵抗作用可促進胃癌生長基因NAMPT、SIRTl及C-myc表達上調。

2.2 內臟脂肪的積累可加重氧化應激、炎癥因子的釋放，促進胃癌細胞的增殖和侵襲

Burlaka等[11]的研究認為腫瘤細胞鄰近的脂肪細胞異常增殖，產生高水平的氧化物，造成氧化還原狀態的紊亂；遠處脂肪組織細胞受到明膠酶（MMP-2和MMP-9）的影響，細胞間基質的分裂明顯增加，進一步造成氧化應激，共同促進了腫瘤細胞的增殖侵襲。機制可能與腫瘤細胞和異常增殖的脂肪細胞共同的氧化電子傳遞途徑受損有關，且脂肪組織的氧化還原狀態可以用于腫瘤進展的信號傳遞。

內臟脂肪積聚是代謝綜合征的關鍵因素。脂肪組織（adipose tissue）可分泌幾十種脂肪因子，如瘦素、脂聯素、內脂素等，加重氧化應激和炎癥反應，從而加重胃癌細胞的增殖與侵襲。肥大的脂肪缺氧釋放促炎介質，促進血管新生，促進腫瘤細胞的生長與增殖[11]。肥大脂肪細胞分泌大量趨化因子（TNF-α、IL-6、TGF-α、iNOS、CRP、ICAM-1、MCP-1、leptin）可加重氧化應激、炎癥因子的積聚，其中TNF-α、IL-6與胃癌相關。①高濃度TNF-α對腫瘤細胞有抑制作用，低濃度則起到促進作用；TNF-α可降低胃酸的分泌，使胃環境PH值明顯增高，促進了幽門螺旋桿菌的繁殖，加重了胃炎的進展，最終導致胃癌的發生與發展；②IL-6可能與胃癌細胞的黏附、遷移和侵襲有關，通過激活NF-kB和Akt信號誘導胃癌細胞的過表達，IL-6還可作用于血管，促進血管內皮生長因子的表達，進而促進血管的生成，滋養腫瘤細胞；③TGF-α能夠使腫瘤中的血管再生，提高腫瘤細胞蛋白水解酶活性，降低周圍腫瘤細胞黏附性，從而促進生長與轉移[12-13]。

2.2.1 脂肪因子瘦素與胃癌的關系 瘦素是由Ob基因編碼，脂肪細胞分泌的一種蛋白質激素，是一種多效性分子，參與肥胖的調節。相關研究發現血清瘦素濃度、體脂和體重呈明顯正相關，由于肥胖者血清中瘦素含量的增高，高水平瘦素使得瘦素受體減少，失去了抑制攝食和增加能量消耗的作用，從而導致肥胖[14]。

胃黏膜廣泛存在瘦素和瘦素受體，瘦素水平的增高和受體數量的減少在胃癌中起積極作用[15]。瘦素通過酪氨酸激酶轉導通路，調節腫瘤細胞的增值與凋亡，進而導致癌變。Isyraqiah等[16]對雄性Sprague-Dawley大鼠腹腔注射瘦素中研究發現在其中一只大鼠胃中有較大的腫瘤結節，另外兩只大鼠胃中發現增生或不典型增生。增生、異型增生和某些胃癌相關基因上調的發現提示瘦素在胃癌發生中可能發揮作用。盡管已知與胃癌相關的癌基因（EGFR、HER2、VEGF）均未顯著上調，但發現上調的基因包括Furin、Eef1a1和Eif4g2、Tmed2、Rab7a、Rfwd2、Fth1和Ftl1、Tspan8、Tspan1、Fxyd3和Rack1、Pde4d，Nupr1和Ybx1、Ptma和Tmem134、Srsf2和Reep5。其中Rab，tspan8，tspan1，fxyd3基因已經證實在胃癌組織中表達增強。幽門螺旋桿菌感染患者胃組織中也存在瘦素高表達現象[16]。

瘦素還可參與機體免疫，并且在免疫表達中具有重要作用。瘦素受體在細胞T淋巴細胞、B淋巴細胞、單核細胞/巨噬細胞和粒細胞中表達，表明瘦素在天然和獲得性免疫反應中均發揮著重要作用[14]。肥胖患者體內因瘦素受體的減少，導致其免疫功能低下，有助于胃癌的發生與發展。

2.2.2 脂肪因子內脂素與胃癌的關系 內脂素是一種脂肪細胞因子，在脂肪組織中有較高的表達性。炎癥介質對胃癌有著積極的促進作用，如中性粒細胞等。Yin等[17]研究指出內脂素是一種促炎因子，與機體的一般炎癥狀態有關，并且血清中內脂素水平隨著肥胖程度的增加而增加，發現內脂素與Ang-2、IL-6、VCAM-1和E-Selectin水平有顯著相關性。內脂素可能通過調控IL-6/STAT3、PI3K/Akt、EPK1/2等多種信號通路作用于靶細胞，調節腫瘤細胞的增值、分化及遷移。研究發現小鼠血清內脂素對胃癌細胞的增殖增加、凋亡減少有關[7]。

2.2.3 脂肪因子脂聯素與胃癌的關系 脂聯素（Adiponectin/ADPN）是脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性多肽，具有抑炎、改善胰島素抵抗、保護內皮細胞等作用，可通過PI3K/Akt等途徑抑制細胞突變及增殖、促進腫瘤細胞凋亡。馬翠翠等[18]發現胃癌、結腸癌患者中脂聯素水平明顯低于正常人群，且胃癌、結腸癌進展期的大部分患者，脂聯素往往會明顯下降，低水平的脂聯素可增加胃癌患癌風險。機制可能與人體多種細胞組織表面包括腫瘤細胞上都存在膜脂聯素受體AdipoRl和AdipoR2相關，能夠抑制中晚期胃癌細胞的發生與發展[19]。脂聯素還可誘導單核細胞凋亡，抑制TNF在成熟巨噬細胞的表達，抑制成熟巨噬細胞的活化及多種炎癥因子的釋放，這些機制均可發生抗腫瘤的作用。Oh等[20]發現氧化應激可使脂聯素介導的巨噬細胞自噬作用增強，使得TNF-α和IL-1β異常表達，增加了胃癌的患病風險。與正常胃組織相比，胃癌組織中脂聯素水平較低，表達作用較小，信號通路受阻，從而促使腫瘤細胞的生長。

2.3 糖代謝異常加重氧化應激，促進胃癌細胞的分裂增殖

肥胖與惡性腫瘤均存在糖類代謝異常，在充足氧氣下，消耗著大量的葡萄糖，進行著糖酵解產能，這種異常的方式被稱為“有氧酵解”（aerobic glycolysis）或“瓦博效應”（Warburg effect）[21]。研究認為腫瘤細胞利用糖酵解過程中產生的產物如蛋白質、脂質及核酸等生物大分子物質，為其自身的突變與增殖提供了能量基礎[22]。有研究證實高血糖通過降低NADPH和糖基化最終產物的形成促進活性氧（ROS）的形成，ROS可以促進DNA損傷和癌癥的發展[23-24]。研究發現空腹血糖紊亂和血紅蛋白A1c中度受損，與胃癌風險增加相關，但僅限于幽門螺桿菌陽性受試者[4]。說明萄葡糖與幽門螺桿菌感染之間可能存在相互作用，具體機制還需進一步研究證明。

2.4 血清膽固醇水平可加重氧化應激，促進胃癌的發生與發展

研究發現，肥胖及血清總膽固醇水平與胃黏膜上皮內瘤變之間可能存在相關性。胃黏膜上皮高級別瘤進展為胃癌的幾率為74%，部分已達黏膜下浸潤。發展機制可能與高血清總膽固醇水平導致機體的氧化應激水平和炎癥水平有關，而高的氧化應激水平和炎癥水平可能會導致包括胃惡性腫瘤在內的多種惡性腫瘤的生成與發展[3]。Kim等[25]研究發現，較高水平的TG和較低水平的HDL-C與胃癌風險的增加、胃癌類型中的低分化癌和胃癌的進展期相關。

2.5 高血壓與胃癌存在相關性

研究證實高血壓與胃癌風險的增加有關，有高血壓病史的患者患食道腺癌和賁門癌的風險是未患者的2.0倍。其機制尚不清楚，但高血壓和惡性腫瘤可能有一些共同的生化途徑，例如內源性有絲分裂原和癌基因激活了可能參與高血壓發病和細胞早期增殖的肌醇三磷酸和胞漿鈣，并且被激活的產物[24]。在梁曉峰等[26]的研究當中，男性胃癌患者中，高體重指數、高血壓是胃癌發病風險升高的重要因素；在女性胃癌患者中，高血壓與胃癌發病風險呈正相關。

3 結論

現如今，代謝綜合征越來越被認為是導致癌癥的另一關鍵因素。大量活性氧，造成氧化還原系統的紊亂，增加體內多種激素的利用率，破壞體內的遺傳基因（DNA）組織，擾亂細胞的運作及再生功能，造成基因突變，兩者共同促進了胃癌的發生與發展。糖代謝紊亂可通過降低NADPH來促進活性氧的形成，ROS反過來可以促進胃黏膜DNA損傷導致細胞發生突變，進而發展成胃癌。腫瘤細胞與糖代謝、脂肪細胞共生的氧化還原機制，可為胃癌的發生機制提供新的思路。近年來，代謝綜合征已證實在多種惡性腫瘤中發揮著作用，脂質代謝及糖類代謝紊亂引發的機體氧化還原狀態紊亂，可為胃癌新靶點、預后標記物及免疫治療提供新思路，具體機制需要進一步探索。