石菖蒲及其復方防治阿爾茨海默病的作用機制研究進展

常珊珊，劉露露，侯苗苗，賀則凡，李新毅

阿爾茨海默病(Alzheimer′s Disease，AD)，又稱為老年癡呆癥，是一種中樞神經系統的退行性疾病，以進行性加重為主要特點，主要臨床癥狀包括記憶力減退、性格改變、認知功能下降等。隨著老齡化社會的加快，其發病率逐年升高，在老年人中僅次于心腦血管疾病和惡性腫瘤[1]，據2015年報告，截至2015年，全世界共有超過4 600萬例AD病人，全球AD的總成本為8 180億美元，預計到2050年AD患病人數將增長到1.315億人，這給病人的家庭和社會都將帶來極其沉重的負擔。

關于AD的發病機制有不同學說，目前在西醫中主要有基因突變學說、β淀粉樣肽蛋白(Aβ)神經毒性學說、tau蛋白學說、炎癥反應學說、中樞膽堿能學說、氧化應激學說等。同樣，在中醫學中對于該病的發病也有獨到的理論認識。在我國古籍中對AD的描述散見于“善忘”“呆病”“癡呆”“郁證”等。早在春秋時期《左傳》中就有“不慧，蓋世所謂白癡”的描述；唐朝孫思邈在《華佗神醫秘傳》中首次以“癡呆”命名；明朝張介賓在《景岳全書·雜病莫》中設有“癲狂癡呆”專篇，指出該病由多種病因逐漸導致，并指出其病位在于心及肝膽二經；清朝陳士鐸在《辨證錄》中設有“呆病門”，內有“肝郁則木克土，而痰不能化，胃衰則土制水，而痰不能消，于是痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清，而成呆病矣”的描述，其所著《石室秘錄》和王清任所著《醫林改錯·腦髓說》中也對老年癡呆癥的成因及治法進行了詳細的講述。總之，老年癡呆癥多由髓減腦消或痰瘀痹阻腦絡、神機失用所致。

石菖蒲首載于《本草圖經》，根莖入藥，性辛溫，歸胃經、心經，主要有化濕開胃、開竅豁痰、醒腦益智的功效。在我國多部中醫學著作中可見多種治療老年癡呆癥的古方，其中包括不忘散、開心散、調心方、補腎益智方、腦靈湯、調心方、轉呆丸、小定志丸等，方中均含有不同劑量的石菖蒲。胡增峣等[2]檢索并分析了132首治療老年癡呆癥的復方，發現石菖蒲的使用頻次最高，進一步證實，石菖蒲在老年癡呆癥的防治中起著及其重要的作用。

1 石菖蒲活性成分在老年癡呆癥治療中的作用

大量研究表明，石菖蒲有改善學習記憶能力的作用[3-4]，其主要化學成分是苯丙素類、木脂素類、生物堿類、糖類、有機酸類及氨基酸類，其中以β-細辛醚等揮發性成分為主要活性成分[5]，其防治老年癡呆癥的主要作用機制如下。

1.1 抗氧化應激 目前，越來越多的研究表明，氧化應激是老年癡呆癥發生和發展的關鍵因素之一[6]，血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、還原性谷胱甘肽(glutathione，GSH)及血清多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)的過氧化等是反映機體內氧化應激水平的生化指標[7-9]。Yang等[10]研究表明，一定劑量的β-細辛醚可以降低模型大鼠LDH、G-SH、PUFA水平，證明β-細辛醚在抗氧化應激方面有著較為明確的作用。嚴美花等[11]研究表明，石菖蒲能夠降低骨骼肌丙二醛(malonic dialdehyde，MDA)的生成，提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性和總抗氧化能力(total antioxidant capacity，TAC)，修復氧化應激平衡狀態。

1.2 抗神經細胞凋亡 神經細胞的凋亡與Aβ沉積、線粒體損傷、氧化應激等有關。曾有研究表明，石菖蒲可以調節細胞凋亡基因的表達，抑制神經細胞凋亡[12-13]，近年來，越來越多的研究證明，石菖蒲可以有效保護神經細胞[14-15]。Gao等[16]對β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)損傷的癡呆小鼠模型進行了行為學實驗、免疫組化及蛋白免疫印跡法(Western Blot)檢測，結果表明，石菖蒲揮發油提取物可以改善模型小鼠的學習記憶能力，保護神經細胞，其可能途徑是上調雙腎上腺皮質激素(double adreno cortico hormones，DCX)、巢蛋白、酪氨酸蛋白激酶B(tyrosine protein kinase B，TrkB)和神經營養因子(neurotrophin-3，NT3)的表達。黑鑫鑫等[17]的研究表明，一定濃度的β-細辛醚可抑制PC12細胞(來源于大鼠腎上腺髓質嗜鉻細胞瘤)的凋亡，發揮保護作用。Geng等[18]研究了石菖蒲主要活性成分β-細辛醚對大鼠認知功能和海馬神經元凋亡的影響及其作用機制，結果顯示，β-細辛醚可以通過誘導c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)磷酸化，下調Bcl-2、Bcl-w的表達，抑制Casepase-1的激活，進而減少海馬神經元的凋亡，以改善Aβ誘導的癡呆模型大鼠的學習記憶功能。

1.3 保護神經細胞 老年癡呆癥的發生發展過程在一定程度上就是神經元細胞的損傷、變性和凋亡。石菖蒲的有效成分β-細辛醚和丁香酚對神經細胞損傷具有明顯的改善作用。Mo等[19]的研究表明，β-細辛醚能夠降低PC12局部缺血細胞模型PC12細胞的損傷程度，Yang等[10]的實驗結果提示，β-細辛醚對于腦損傷大鼠具有較為明顯的神經細胞保護作用。張春霞等[20]研究表明，石菖蒲活性成分中β-細辛醚和丁香酚可以抑制β淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)的過量表達，在一定程度上可以保護和修復與學習記憶密切相關的突觸。

1.4 抗炎癥反應 神經炎癥反應在老年癡呆癥的發生發展過程中扮演著重要的角色，Aβ蛋白沉積會激活小膠質細胞，進而誘導星形膠質細胞的聚集，激活免疫炎癥反應，產生大量的炎性因子和細胞毒性產物，介導炎癥反應[21]。Shin等[22]研究表明，α-細辛醚抑制促炎細胞因子和海馬小膠質細胞的激活可能是α-細辛醚介導的改善記憶功能的機制之一。另外，徐燕等[23]研究表明，高濃度的α-細辛醚能夠明顯上調AD模型大鼠小膠質細胞內IκB-α激酶-β(IKK-β)、核因子-κB(NF-κB)抑制蛋白-α(IκB-α)表達，同時下調細胞NF-κB表達，降低細胞內炎性因子白細胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量，進而抑制小膠質細胞的免疫炎癥反應。

1.5 調節中樞神經遞質 人的學習、記憶等高級智能活動與中樞神經遞質的水平息息相關。有研究發現，老年癡呆癥病人腦組織中神經遞質含量明顯異常[24]。正常衰老人群及老年癡呆癥早期病人的大腦認知功能易感區出現膽堿能神經元變性或缺失等改變，導致膽堿功能受損，影響參與學習記憶功能的神經遞質及相關受體[25]。Deng等[13]研究表明，石菖蒲揮發油聯合人參總皂苷可以降低D-半乳糖和氯化鋁制備的模型小鼠腦皮質和海馬中乙酰膽堿酯酶(AChE)活性和Aβ蛋白、MDA含量，提高膽堿乙酰轉移酶(ChTA)和Bcl-2含量，使腦組織損傷得以改善。謝婷婷等[26]用高效液相色譜-電化學檢測法測定小鼠腦內5-羥色胺(5-HT)水平，結果顯示，灌服石菖蒲不同成分1周后小鼠的腦組織內5-HT水平均明顯升高。

2 石菖蒲復方在老年癡呆癥治療中的應用

2.1 加味不忘散 唐代孫思邈《備急千金藥方》中記載有益智古方“不忘散”，由遠志、人參、茯苓、茯神、菖蒲5味中藥組成，有補心益智、安神強志之效，后在此基礎上增加了熟地黃、白蓮、白術、當歸4味中藥，形成了加味不忘散。王海龍等[27]通過對AD模型大鼠進行不同劑量加味不忘散灌胃治療，結果表明，加味不忘散可以明顯提高AD大鼠海馬的突觸功能，改善大鼠的學習記憶能力，且該作用具有劑量依賴性。此外，還有研究表明，加味不忘散可以抑制海馬組織內的炎癥反應和神經元細胞的凋亡，改善突觸可塑性，進而發揮神經元保護作用[28-29]。

2.2 開心散 《備急千金藥方》中還記載有開心散一方，由遠志、人參、茯苓、石菖蒲4味中藥組成，主好忘。研究證實，開心散能夠改善AD模型動物的學習記憶能力[30]。Zhang等[31]研究表明，開心散能夠增加突觸后膜上谷氨酸受體的表達，改善Aβ蛋白所導致的長時程增強抑制。張博等[32]對Aβ誘導的記憶障礙小鼠模型進行水迷宮實驗和電生理測定，結果表明開心散通過增加Synapsin1磷酸化進而改善突觸可塑性抑制，闡明了開心散改善Aβ所致小鼠記憶障礙的部分機制。

2.3 補腎益智方 補腎益智方是臨床驗方，由枸杞、黨參、山萸肉、白術、熟地黃、益智仁、郁金、當歸、菖蒲、遠志、川芎組成，有補腎活血、化痰醒竅之功效。顧曉群等[33]以T迷宮、免疫組化、聚合酶鏈式反應(PCR)及Western Blot等方法對AD斑馬魚模型進行實驗研究，結果表明，補腎益智方能夠減少Aβ生成，減輕氧化應激反應，改善AD斑馬魚的內環境，有效改善斑馬魚的學習記憶能力。許玉珉等[34]研究表明，補腎益智方能夠改善β淀汾樣蛋白25-35(Aβ25-35)沉積導致的Bcl-2下調，抑制促凋亡蛋白Bax的表達，保護神經細胞，改善空間學習記憶功能損傷。

2.4 腦靈湯 腦靈湯是臨床經驗用方，其組成成分有淫羊藿、何首烏、遠志、石菖蒲、白芍等，具有益氣、養血、安神的功效。有研究表明，腦靈湯能夠改善認知功能，通過抑制小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元之間的神經炎癥網絡，促進神經突觸的恢復，進而起到明顯的神經保護作用[35]。李玲等[36]通過實驗研究證實，腦靈湯對AD模型大鼠具有保護作用，其機制可能為抑制NF-κB的活性，增強AD大鼠對炎性因子的敏感性，進而抑制炎癥反應，減少Aβ蛋白的沉積。

2.5 調心方 調心方由黨參、石菖蒲、遠志、桂枝、龍骨、甘草及白芍7味藥材組成。輕中度AD病人以心氣虛證為主，調心方能夠改善此類病人的認知功能。有研究表明，調心湯可以通過抑制miR-34a的表達來延緩老年癡呆癥的早期發展[37]。楊興才等[38]研究表明，調心方顆粒對輕度老年癡呆癥具有確切的治療作用。王健等[25]研究表明，調心方可以通過保護突觸結構的完整性，減輕神經元和突觸結構的損傷，以及增加突觸數量的途徑來改善APP/PS1雙轉基因AD小鼠的學習和記憶能力。

3 小 結

中藥成分相對較為復雜，在主張辨證施治的中醫學中，合理的配伍會使其發揮多靶點同時作用的優勢。石菖蒲在老年癡呆癥的治療中可作用于多個靶點，有較為明確的療效。以石菖蒲為主要成分的復方方劑在一定程度上會產生“1+1>2”的效果，明顯改善老年癡呆癥的臨床表現。在老年癡呆癥的臨床診治過程中，應該更好地發揮中醫藥的優勢，同時繼續完善中醫藥治療老年癡呆癥的靶點、機制的研究，找到更為明確的循證醫學證據，推動中醫藥在臨床中的應用。