脾虛痰濕型多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的治療進展

曲云青 馮曉玲 韓智宇

1.黑龍江中醫藥大學研究生院，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院婦科，黑龍江哈爾濱 150040

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）在育齡女性中患病率為3%～15%[1]，以胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、持續性無排卵等為特征，以閉經、不孕、多毛等為臨床表現，是生殖功能障礙與糖脂代謝異常并存的內分泌紊亂綜合征。據鹿特丹標準指南，要求存在以下3 個臨床發現中的2 個——高雄激素血癥和/或高雄臨床特征、排卵功能障礙（即稀發排卵和/或無排卵）、卵巢多囊狀態以及排除其他診斷可能導致的雄激素過多的疾病[2]。PCOS 患者還可能發展為其他相關的內分泌代謝疾病，可能增加子宮內膜癌、肥胖癥的風險，甚至導致嚴重心血管疾病[3]。IR 是指機體中胰島素供應組織器官和體內細胞吸收利用葡萄糖能力降低時的代償狀態。IR 是PCOS 的主要病因之一，約60%的PCOS 患者伴有IR，95%的PCOS 肥胖患者伴有IR，無疑增加了患2 型糖尿病的風險[4-5]。

1 西醫治療

1.1 非藥物治療

1.1.1 運動療法 定期進行身體活動對優化胰島素敏感性具有重要作用，久坐不動與IR 的反相關性也被證實[6]。體育鍛煉可通過優化葡萄糖轉運及代謝來增強胰島素的敏感性。一項關于體育鍛煉對超重兒童及青少年IR 的影響研究中，與對照組比較，運動（尤其是有氧訓練）與空腹血清胰島素水平和體內穩態評估相關，顯著降低IR[7]。即便是非劇烈的體育鍛煉也會一定程度影響IR[8]。此外，體育鍛煉除了對胰島素敏感性有短期影響之外，也有研究支持長期的影響。一項針對6800 多名成年人的回顧性分析表明，那些在青少年時期至40 多歲定期進行體育鍛煉的人降低了IR 的風險[9]。

1.1.2 飲食療法 關于飲食中許多營養物質對胰島素敏感性的影響，最有說服力的研究便是飲食中纖維素的攝取。有研究[10]選取111 名具有代謝綜合征特征的超重成年婦女，她們被隨機分配到不同種類但同能量飲食中，其中一種飲食持續18 周。這些飲食包括高谷物纖維（high cereal fibre，HCF）組、高蛋白質（high protein，HP）組、HCF 和蛋白質混合組。在完成飲食干預的84 名參與者中，HCF 組的胰島素敏感性比HP組的胰島素敏感性高25%。非干預性觀察性研究證實了膳食纖維對胰島素敏感性的益處。在墨西哥，一項針對200 多名青少年的研究中，飲食中纖維攝入量更多的人的胰島素調節能力更好[11]。膳食纖維和全谷物飲食作為多囊卵巢綜合征-胰島素抵抗（polycystic ovary syndrome-insulin resistance，PCOS-IR 患者的管理策略是值得提倡的。不過，盡管這些數據支持膳食纖維攝入對胰島素敏感性有益處，但長期攝入纖維的代謝作用仍然是未來研究的重點，以提供有利證據促進在PCOS 患者中廣泛采用高纖維飲食。

1.1.3 睡眠療法 睡眠是人體不可缺少的生理活動的組成部分，但睡眠剝奪已成為現代社會的普遍現象。睡眠剝奪具有深遠的影響，遠超出IR 和代謝功能障礙。研究表明，不充足的睡眠會增加IR、肥胖和2 型糖尿病的風險[12]。在針對1000 多個參與者的研究中，源自胰島素敏感性與心血管疾病之間密切關系的數據包括自我報告的睡眠時間表明，睡眠持續時間與IR 之間呈U 形關聯，證實IR 與保證充足的睡眠時間十分相關，體重指數是睡眠時間與IR 之間的重要介質[13]。盡管尚不完全清楚，但由于缺乏睡眠而導致IR 可能涉及中樞自主神經通路、內分泌反應以及炎癥狀態。研究表明，因睡眠剝奪而導致的腸道菌群的變化，也可能對IR 產生重要的影響[14]。未來的研究應該探討睡眠時間對腸道菌群的影響，以此作為改善胰島素敏感性的潛在治療靶標。

1.2 藥物治療

1.2.1 二甲雙胍 二甲雙胍（metformin，MF）化學名稱1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽，是一種單獨治療2 型糖尿病的一線藥物，它增加了機體對胰島素的敏感性，使碳水化合物和脂質代謝正常化，防止了組織中的炎癥反應和氧化應激反應。與其他藥物結合使用可恢復PCOS 婦女的卵巢功能，進而改善妊娠結局及降低后代妊娠糖尿病和2 型糖尿病的發病率，改善健康狀況[15]。實驗研究表明，MF 作為一種抗癌藥物，其療效是肯定的，可用于預防乳腺癌、大腸癌等[16]。

MF 治療已被廣泛應用于糾正PCOS 婦女的代謝障礙和激素失衡以及恢復其生殖功能，包括改善PCOS 中體外受精/胞漿內精子注射的結果[17]。MF 對患有代謝性疾病，特別是嚴重IR 的PCOS 患者最有效，因為IR 增加了機體對胰島素的敏感性，改善了脂質和葡萄糖代謝，降低卵巢等組織的炎癥反應。有臨床證據表明，MF 在PCOS 中具有很高的療效，這使得將MF 視為PCOS 婦女促排卵的二線藥物成為可能[18]。對于那些對檸檬酸克羅米芬（Clomiphene citrate，CC）耐藥或不使用避孕藥物而需要抗雄激素治療的PCOS婦女，以及患有嚴重肥胖癥和脂質代謝異常的PCOS患者，建議使用MF 誘導排卵[19]。PCOS 婦女MF 治療期間的一個非常重要的考慮因素是該藥物對妊娠結局以及胎兒或新生兒的健康幾乎沒有不良影響，這足以說明MF 治療的安全性。有研究報道了MF 的胃腸道副作用，但是這些副作用并未顯著影響PCOS婦女的健康[20]。對PCOS 婦女的MF 治療可使排卵的頻率正常化，包括與外源促性腺激素共同給藥，這表明MF也可以影響卵巢細胞對促性腺激素的敏感性，在PCOS 中，MF 可提高臨床妊娠率[21]，還可以提高胚胎植入成活率[22]。

1.2.2 MF 與CC、來曲唑、利拉魯肽的聯合使用 PCOS的另一種藥物治療方法是將MF 與其他可改善卵巢功能和代謝參數的藥物結合使用，共同給藥的最佳候選藥物是CC，它是一種輕度非甾體雌激素拮抗劑，屬于選擇性藥物家族雌激素受體調節劑。CC 是治療PCOS 的主要藥物選擇，但仍有相當一部分PCOS婦女對CC 治療反應較弱或沒有反應。因此，正在尋找可以增強CC 在PCOS 中治療作用的藥物，而MF是最有效的候選藥物之一[23]。在PCOS 中聯合使用MF加CC 顯示出妊娠的臨床指標有顯著改善，且聯合療法比單獨使用CC 更有效。不過有研究報道MF 對CC治療無作用或相對弱的增強作用[24]。這些矛盾結果的可能原因之一是不同PCOS 患者對CC 和MF 的敏感性不同。在對CC 有明顯抵抗的患者中發現MF 對排卵和妊娠率的誘導具有明顯增強作用；但是，某些患者也可能對MF 不敏感，這是由許多因素引起的，包括促進細胞內轉運MF 的跨膜蛋白的多態性減少或失活。所以，該聯合療法預期將主要使CC 敏感度降低、IR 及肥胖的PCOS 患者受益。

MF 與來曲唑（一種非甾體芳香酶抑制劑）的聯合廣泛應用于恢復卵巢周期和誘導排卵以改善著床率和妊娠率，可能適用于對CC 敏感性降低的患者[25]。該聯合療法顯示曲唑對妊娠及活產率的改善作用。此外，有臨床研究表明，CC 和MF 聯合使用比來曲唑和MF 聯合使用更有效[26]。

胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受體激動劑被廣泛用于治療2 型糖尿病，不過對于患IR 的PCOS 婦女，也可用于糾正代謝改變。MF 增強了選擇性的GLP-1 受體激動劑，利拉魯肽對胰島素敏感性和葡萄糖穩態有正向作用。30 例IR 的PCOS婦女采用MF 和利拉魯肽的聯合治療，12 周后，IR 降低且患者對葡萄糖的敏感性趨于正常化，且聯合療法的比單一療法更有效[27]。利拉魯肽（一種GLP-1 的類似物）可使IR 的PCOS 女性的月經周期和生育能力正常化，這是由于雄激素和胰島素水平降低所致[28]。因此，在PCOS 患者中，MF 誘導的GLP-1 激動劑的代謝改善作用也可能有利于其生育能力的恢復作用。

2 中醫治療

2.1 脾虛痰濕型PCOS-IR 中醫病因病機

中醫古典醫籍中并無相關對應疾病的記載，根據其臨床特征，PCOS 屬于中醫“月經后期”“閉經”“不孕”等范疇，多是由于腎、脾、肝三臟腑功能失調，痰濕阻滯，沖任受損，脈道壅塞，故胞宮中經血不得下行。《素問·至真要大論》言：“諸濕腫滿，皆歸因于脾。”諸水液代謝失常之病癥，多先歸因于脾。腎藏先天生殖之精，內含元陰元陽，為癸水之源；脾為后天之本，脾虛則精不散，不能上承則口渴，即表現為“上消”；肝氣郁結，脾虛運血無力而致血瘀，終將導致痰瘀互結。張美微等[29]研究發現，PCOS 與“痰濕壅于胞宮”有關，正符合張景岳“痰之化生無不在于脾，痰之根本無不在于腎”。胞宮受痰濕阻塞，瘀血穢濁之物日久形成“囊巢”，因此卵巢體積增加，發生“多囊”改變，故應以健脾理氣，運化痰濕為治則。

2.2 脾虛痰濕型PCOS-IR 的中醫藥治療

中醫藥治療PCOS-IR 在臨床中已經廣泛應用于臨床，健脾理氣、運濕化痰為PCOS-IR 患者治療大法。白術、茯苓等中藥可以起到健脾利水滲濕的功效。謝蓬蓬等[30]研究得出中藥加減蒼附導痰湯可降低體重指數、IR 指數（P ＜0.05），增強胰島β 細胞功能（P ＜0.01），月經復常率升高（90.20%），IR 明顯改善，從而提高了受孕率。楊玉彬等[31]運用健脾化痰方聯合熱量控制治療后，在空腹血糖、總膽固醇等指標中均比單純服用MF 改善明顯（P ＜0.05），表明中藥療法可更好地改善肥胖型PCOS 患者的糖脂代謝和IR 情況。石相應等[32]臨床研究同樣表明，聯合應用自擬健脾化痰方后，患者在月經周期、多毛、痤瘡、黑棘皮等方面改善較MF 加炔雌醇環丙孕酮對照組更顯著。陳葉[33]臨床運用醒脾祛濕，行氣化痰之荷芪散，治療PCOS患者療效確切、效果顯著，該自擬方劑具有降脂減肥、抗自由基等功效，可明顯改善脂質代謝異常患者高血糖、高血壓疾病的狀態，有減輕體重、調節血脂的作用，并且能顯著減輕IR 和降低炎癥反應。

3 小結

綜上所述，PCOS-IR 屬內分泌代謝紊亂綜合征，其發病機制復雜，且常伴有多種并發癥，是婦產科醫師研究的重點。治療可通過改善其生活方式，尤其應重視運動、飲食、睡眠方面。中醫藥治療脾虛痰濕型PCOS-IR 的方法多種多樣，以健脾理氣，運濕化痰為治則，在緩解臨床癥狀、提升患者生活品質方面有顯著功效，并且可以提高胰島素敏感性，具有多靶點、多途徑的特點。但目前對其作用機制的研究還不夠深入完善，并且對于PCOS-IR 患者的妊娠結果及遠期并發癥等研究不夠全面，這也是將來攻克的難點。單純西藥對PCOS-IR 患者具有一定療效，但未來中西醫結合治療脾虛痰濕型PCOS-IR 必將成為最主要的方式，二者優勢互補，以期為患者提供更科學的醫療途徑。