基于中醫“治未病”理念探討其對骨質疏松癥可控性危險因素的防治策略

權禎 秦大平,* 張曉剛 張華 于海洋, 宋敏, 曹林忠 徐斌 馬濤 陳缽

1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000 2.甘肅中醫藥大學附屬醫院，甘肅 蘭州 730020

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是單位體積內骨量減少、骨微觀結構破壞，致使骨骼脆性增加、骨強度下降，骨折的風險增加的一種骨代謝性疾病[1]。骨質疏松嚴重威脅著中老年人的骨健康，易誘發椎體、髖部、橈骨遠端及肱骨近端等部位的脆性骨折。文獻報道[2]我國骨質疏松人群以女性居多，40歲以上人群可漸進性地出現骨質疏松，我國40～49歲人群的OP患病率為3.2%，女性約占4.3%，城市多于農村，50歲以上OP患病率急劇增加，約占19.2%，這與絕經后體內激素水平紊亂關系密切，女性約占32.1%，中老年人群對OP的提前預防與篩查極度欠缺，大多數患者出現臨床癥狀或脆性骨折后才得以重視。骨強度及骨量隨著年齡增長逐漸下降本是生理現象，但若干因素可以明顯誘發骨質疏松，使骨質疏松發病年齡明顯提前，且加劇其惡化程度。學術界將這種易于誘發骨質疏松的若干因素稱為“骨質疏松相關危險因素”，除不可控危險因素外，若能提前預防和阻斷可控性危險因素，對于預防骨質疏松的級聯發生意義重大。中醫“治未病”作為祖國醫學思想體系分支，對OP的防治發揮著重要作用。

1 中醫“治未病”理念考究及內涵

“治未病”思想萌芽早在《商書·說命》中可探及，曰：“惟事事，乃其有備，有備無患”[3]。此論雖未提及醫理，但其“凡事先備”之哲理對“治未病”思想具有啟迪作用。中醫“治未病”理念的形成最早見于《素問·四氣調神大論》“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也?！笔状翁岢觥爸挝床　崩砟?，對疾病注重防患于未然[4]?！端貑枴に臍庹{神大論》中對疾病的認識分為“未病”和“已病”，其核心內涵是對未病的防治，正如《素問·玉機真臟論》言：“善者不可得見，惡者可見”，“善者”即善色，是人體正常的健康狀態或者是疾病并未顯現的假象，是“未病”的體現；而“惡者”即惡色，說明疾病的性質及轉歸出現惡化，出現外在表象的異常，是“已病”的表現[5]。孫思邈在《備急千金要方》中將疾病分為“未病-欲病-已病”三期，“未病”是“正氣存內、邪不可干”的陰陽平和狀態，是疾病發展轉化的量變基礎，“欲病”是一種“正氣漸衰、抗邪力弱”的亞健康狀態，“已病”是指“正氣已衰，邪氣內干”的生理機能紊亂狀態[6]。張仲景《傷寒雜病論》延伸了“治未病”思想內涵，在未病先防、既病防變的基礎上，拓展了“病起速治、病盛防危、瘥后防復”等內涵?！督饏T要略》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，是對臟腑疾病既病防變的重要認識[7-8]。魏晉醫家葛洪將養生攝生理念加入“治未病”思想體系中，其在《肘后備急方》曰：“是以至人消未起之患，治未病之疾，醫之于無事之前，不追之于既逝之后”，又如“喜養性者，治未病之病”之說，均提及了養生延年與防病治病的密切關系[9-10]。朱丹溪“已病而后治，所以為醫家之法；未病而先治，所以明攝生之理”。葉天士“先安未受邪之地”，均體現了對“治未病”思想內涵的豐富與拓展。中醫“治未病”理念是祖國醫學諸多疾病防治系統的重要分支，其理論內涵是包括未病先防、既病防變、既變防漸及瘥后防復在內的一套完整的理論體系，從疾病預防、治療及康復等方面進行了理論指導[11]。

2 骨質疏松的可控性危險因素

骨質疏松的危險因素分為非可控性和可控性危險因素，非可控性危險因素主要有年齡、體質、基因遺傳等，可控性危險因素主要有絕經年齡提前、飲食攝取不足、運動缺失、體重指數、基礎疾病及用藥、吸煙酗酒等[12]。骨質疏松的發生并非單一因素導致的結果，往往是“多因一果”共同介導骨質疏松的發生，因此，從骨質疏松的可控性危險因素介導和干預骨質疏松癥至關重要。

2.1 雌激素撤退誘導骨內環境穩態失衡

骨內環境穩態依賴于骨生成與破壞的平衡耦合，絕經后雌激素撤退，骨吸收抑制減弱，骨密度降低，骨微結構解體，脆性增加直至骨質疏松性骨折。正如《素問·上古天真論》曰：“女子五七陽明脈衰，面始焦，發始墮，丈夫五八腎氣衰，發墮齒槁”。此論闡明了無論男女必然經歷“骨枯齒槁”的生理過程，但絕經可使體內激素水平紊亂，誘發“骨枯”之癥[13]。雌激素從多方面調節骨代謝而調控骨質疏松的發生，可通過細胞因子促進成骨增殖與分化，也可直接加速破骨細胞調亡，雌激素下調T淋巴細胞因子而抑制破骨，也可調控炎性細胞因子IL-6、IL-17、TNF-α等，骨內環境的炎性基態會促進破骨細胞增殖與形成[14]。Nik等[15]應用FRAX骨折風險評估工具對絕經年齡與骨質疏松性骨折風險的相關性進行了橫斷面研究，結論顯示平均絕經年齡61.6歲人群與嚴重骨質疏松骨折概率的發生呈顯著正相關。

2.2 蛋白質、鈣質及微元素攝取不足

營養均衡骨健康的必要前提，骨骼健康所需的營養元素隨年齡增長呈現正性需求趨勢。60歲以上人群營養不良的患病率占43%，70～80歲的老年人群中營養不良患病率達25%，營養攝取主要源于胃腸道黏膜，骨健康所需的基礎營養以蛋白質、鈣質及微量元素等為主，能夠促進成骨細胞增殖、提高骨量，防止骨丟失。營養不良多繼發于某些消耗性疾病，如腎臟疾病、持久透析；腦癱、腸外營養支持；貧血等。Najia等[16]對營養不良與骨質疏松的潛在關系進行分析，發現骨營養缺乏與骨骼肌減少癥、骨骼肌衰弱及骨質疏松密切相關，其中蛋白質的吸收障礙是導致骨營養不良的關鍵因素，其次是鈣和維生素D。Neil等[17]應用大樣本隊列研究發現，腦癱(cerebral palsy，CP)患者的骨質疏松發病風險急劇增加，認為其發病機制可能與CP所致的整體營養吸收欠佳及骨骼負荷異常高度相關，其中，腦癱后骨生成所需的基礎營養攝取不足與OP發生的關聯性最強。Chen等[18]認為由血液透析(HD)所致的腎性營養不良已被證實是肌少癥、骨質疏松的顯著危險因素，該研究對164例HD患者的營養攝取與骨密度曲線進行比較，以血清白蛋白水平和BMI為基數對老年營養風險指數(GNRI)值予以評估，用DXA測量了相應水平的BMD值，發現低GNRI的營養攝取不足可使患者的BMD顯著降低，由此認為低GNRI對骨質疏松存在嚴重威脅。

2.3 運動缺失增加骨骼肌衰弱、跌傷骨折風險

骨動靜力應力刺激參與成骨細胞激活與骨架重建，“日光浴-戶外運動”對成骨細胞生成有明顯促進作用，若運動缺失則易造成廢用性骨萎縮。Jang等[19]對骨強度的評估采納了低肌肉質量、握力、步行時間等變量，并發現缺乏運動導致的低肌肉質量對股骨頸的OP關聯度強于腰椎，證實了運動量與骨骼肌減少癥關系密切，年齡增長與骨骼肌系統強度、運動量呈負相關，使骨質疏松及骨折風險急劇增加。Luan等[20]通過薈萃分析證實適當的肌肉動靜力刺激可以增加骨強度，預防骨質疏松，尤其是家庭基礎運動(HE)、有氧運動(AE)、阻力訓練(CT)及多模式運動(ME)的平衡訓練模式可以促進骨形成，減少骨吸收，改善骨代謝平衡。

2.4 低體重指數

體重指數是代表身體肥胖程度的一個變量，諸多臨床與實驗研究已證實體重指數與骨質疏松的發生存在關聯。Alay等[21]通過logistic回歸法對452例骨質疏松患者BMI與骨密度的相關性進行了研究，發現體重指數與OP顯著相關，越低的BMI導致OP發生的可能性越大。Mazocco等[22]通過隨機調查方式對393例平均年齡(59.6±8.2)歲的OP患者與BMI的關聯程度進行了評估，發現低體重指數人群骨質疏松的患病率是肥胖患者的2倍。

2.5 基礎疾病及用藥

基礎消耗性疾病導致的內分泌失調與OP發生關系密切，如II型糖尿病、COPD等。有關COPD與骨質疏松相關的薈萃分析證據顯示[23]，COPD誘導骨質疏松發生的靶點為機體炎性生物標志，尤其是TNF-α、IL-6、C-reactive protein62作為其誘導OP發生的關鍵證據被指出。Naser等[24]對伊朗絕經后II型糖尿病與OP的總患病率進行了回顧與薈萃分析，應用Meta分析和Stata version 11.0的隨機效應模型進行研究，結果顯示腰椎、股骨頸OP的患病率分別高達45.23%和44.53%，可能與腎性骨營養不良、甲狀旁腺功能亢進、糖基化終產物影響骨代謝等因素關聯性高。Christopher等[25]認為慢性肝病(CLD)是骨質疏松的繼發病因，使得骨形成漸進性減少，CLD炎癥是介導骨病發生的中間環節。

2.6 過量飲酒、咖啡因及吸煙

Zahra等[26]通過薈萃分析研究了飲酒量對骨質疏松的影響，結果表明在95%的置信區間下每天飲酒1～2杯使骨質疏松風險增加1.34倍，超過2杯后骨質疏松風險提升到1.63倍，發現飲酒量是骨質疏松的潛在性危險因素，酒精代謝干擾了骨健康所需的鈣磷平衡。吸煙是骨質疏松的獨立危險因素，煙草中含有尼古丁、焦油等有害物質，對人體多系統、多器官均有影響，流行病學顯示全球男性吸煙約占50%，女性占10%，煙草中的有害物質尼古丁可改善血管壁的通透性，影響血管內外的物質交換，蛋白質、鈣等微量元素不能有效吸收，其中煙草中的某些有毒物質可改變血管內環境的酸堿平衡，加速骨骼溶解[27]。Zarco等[28]認為咖啡因的細胞毒性可誘導成骨細胞凋亡與降解，Caspases和Bcl-2家族在細胞凋亡中參與線粒體膜電位的變化和細胞色素C的釋放，降低鈣在腸道的吸收。

3 中醫“治未病”思想指導下的OP可控性危險因素的防治

應該對不同人群、性別、年齡等因素制定個性化、差別化的骨質疏松防治策略，骨質疏松的危險因素可分級分控，應提倡“早預防、早治療”的防治結合策略，對各種可控性危險因素早預防，提高骨密度和骨強度，從本質上預防骨質疏松的發生。

3.1 未病先養、攝生保健，預防骨質疏松潛在風險

3.1.1戒煙戒酒，強化宣教，培養良好生活習慣：《素問·上古天真論》“虛邪賊風，避之有時，恬淡虛無，真氣從之，精神內守，病安從來？”因此，要培養良好的生活習慣，注重攝生保健，疏通氣血、調和陰陽，順應四時養生，補腎保精，顧護正氣。飲酒影響骨代謝和干擾神經肌肉協調性，易跌倒發生骨折風險，因此，基于中醫“治未病”理論，應該盡量減少吸煙酗酒，或者直接戒煙戒酒，對骨質疏松防治意義重大。

3.1.2平衡運動，增強骨肌系統順應性：運動療法作用于骨骼、肌肉肌腱及韌帶等復合結構，能夠從整體上調整骨-軟組織的生物力學特性，機械應力刺激哈佛管周圍的大量骨骼細胞產生整聯效應，促進成骨細胞增殖，誘導破骨細胞分化，調整成骨與破骨平衡[29]。Chow等[30]通過橫斷面研究了太極拳運動(Tai Chi Chuan，TCC)對骨密度的影響及其對骨質疏松的防治效應，發現TCC可協助肢體平衡性、穩定性及協調性，多方向均勻位移明顯改善了骨骼BMD，有效預防了骨鈣流失及摔傷后的骨折風險，TCC鍛煉時間與BMD呈正性關系，同時還有益于改善心肺功能，通過循環途徑改善骨骼健康所需的蛋白質及鈣劑供應。八段錦是均勻柔和的有氧運動，其通過“筋肉-骨骼”相互作用，對骨骼產生機械性生物力學效應，改善骨內微環境、提高成骨細胞活性，促進增殖與分化。八段錦抬舉、后伸、旋轉等分式使腰部、髖部等應力刺激增強，提高了腰背肌對脊柱的束縛性，增強了應力刺激部位的應力激惹，提高了骨密度，有效預防了骨質疏松[31]。

3.1.3“均衡營養”與“藥食同源”相結合，制定科學膳食結構：均衡營養對骨質疏松的預防至關重要，豆類、芝麻、乳制品等含鈣及蛋白質高，蛋白質代謝釋放氨基酸與鈣結合形成可溶性鈣鹽，促進腸道鈣的吸收。Aliyu等[32]對飲食與骨密度影響的橫斷面研究顯示，瓜類、芥蘭類蔬菜是骨質疏松的保護因素，尤其是芥蘭蔬菜內含高鈣低草酸，且其鈣質吸收率優于牛奶，由于粗糧內含非水溶性纖維，不利于鈣的腸道吸收反而不推薦作為骨質疏松的預防性食材。有研究顯示[33]綠茶是骨質疏松的保護性因素，綠茶內含綠茶多酚可以抗氧化應急而發揮骨保護效應，綠茶中提取物可間接性增加海綿體骨量，強化骨細胞架構。藥食同源中藥或產品備受OP患者青睞，其具備養生保健、延年益壽、抗衰強體等作用，早在《神農本草緲》及《本草綱目》中已對藥食同源中藥進行了記載，如山藥、枸杞子、大棗、蓮子、阿膠、肉桂、桃仁、青果、山楂、黑芝麻等補益類藥物均具備藥食同源特性[34]。李英華等[35]對藥食同源類天然產物的抗骨質疏松性能進行了研究發現，藍莓富含花青素，竹葉、玉米須、豆類等富含黃酮成分，以及富含激素樣作用的蜂王漿、蜂花粉等天然產物，均具備良好的抗氧化、抗衰老和抗骨質疏松效應。黃惠娟等[36]觀察了橄欖油對去勢后大鼠骨代謝和骨密度的影響，發現橄欖油能發揮植物雌激素樣效應，延緩了大鼠卵巢切除后的骨鈣丟失。趙文莉等[37]認為黃精內含的黃精多糖可提高小鼠的ALP和骨鈣素(BGP)的表達，誘導小鼠骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化?？傊幨惩粗兴幓蛱烊划a物在骨質疏松的應用中較為廣泛，雖對OP的治療作用較弱，但其在OP未病期的合理攝入能夠有效的延緩骨質疏松的發病，藥食同源類產物對骨質疏松未病期的防治具備科學性。

3.2 已病早治，糾正骨代謝微生態漸進性失衡

3.2.1骨質疏松已病期的常規藥物治療：鈣劑、維生素D是骨質疏松治療的基線藥物，OP已病期應常規口服鈣劑，每日攝入的鈣含量應達1 000～1 200 mg，同時攝入適當的維生素D[38]。雙膦酸鹽類藥物是骨吸收抑制劑的經典藥物，其能夠與破骨細胞受體相結合，在破骨細胞活性期進行骨搬運時被攝取，抑制破骨細胞活性，降低骨負性代謝速率。降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)在骨骺、骨膜及骨髓等骨骼轉化與代謝中活性較高，是一種內源性神經肽，能增強成骨活性，可以刺激成骨增殖，發揮骨修飾的成骨效應[39]。如依降鈣素、鮭降鈣素等通過抑制破骨細胞活性，發揮成骨效應機制降低骨轉化，該類藥物還能有效改善微循環，提高腸道免疫，促進成骨。選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)與骨表面的雌激素受體結合，激活雌激素靶點，發揮類雌激素作用，抑制吸收，促進骨形成。骨形成藥物以促進成骨細胞合成為主，甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)由甲狀腺泡細胞分泌，是骨形成的重要調節因子，能夠調節骨代謝平衡，其代表藥物是特立帕肽，是一種重組甲狀旁腺激素。鍶類抗骨質疏松藥物兼具成骨效應和破骨活性，代表藥物是雷奈酸鍶，Lode等[40]認為其抗骨質疏松機制與鍶(Sr)離子可促進成骨速率，提高DNA合成機效，成骨、破骨細胞表面的G蛋白偶聯受體可與Sr離子相結合，發揮促進成骨、抑制破骨的細胞信號轉導機制。

3.2.2靶向藥物調控骨質疏松分子結合位點的應用：靶向藥物最先在癌癥分子生物學及基因片段阻斷中被使用，近年來在骨質疏松的相關信號通路研究中發現通過抑制破骨細胞活性相關信號通路的結合位點，從“靶向靶點”途徑抑制信號途徑的骨丟失，促進成骨，是近年來骨質疏松治療的新靶點。目前與骨質疏松相關的信號通路有OPG/RANKL/RANK、經典Wnt/β-catenin等信號通路，靶點藥物如骨硬化蛋白拮抗劑、組織蛋白酶K抑制劑等。骨硬化蛋白(SOST)在硬化癥患者基因定位研究中發現的一種蛋白質，Wnt/β-catenin信號通路參與成骨細胞增殖與分化，在去卵巢大鼠的組織中發現硬化蛋白表達上調后經典Wnt/β-catenin信號通路相關因子表達下調，雌激素使Wnt信號因子表達發生逆轉，抑制SOST而使Wnt信號相關因子表達上調，使其呈現出高骨量表型特性，是OP治療的重要靶點[41]。隨著骨硬化蛋白抑制劑的深入研究，骨硬化蛋白單克隆抗體可拮抗骨硬化蛋白對骨代謝的負性調節效應，從而抑制骨破壞、促進骨形成。Sclerostin是骨細胞分泌的糖蛋白，與骨硬化蛋白類似，是骨質疏松治療的新靶點，Sclerostin的單克隆抗體因其特異性及效差異分別又解離出SCL-ABI、SCL-Ab II、SCL-Ab IV等亞型[42]。組織蛋白酶K(cathepsin K，Cat K)是屬于木瓜蛋白酶(papain)家族的一種半胱氨酸蛋白酶，是一種破骨細胞骨降解的溶酶體蛋白酶，作用于破骨細胞表面的擾亂骨代謝平衡的負性調節因子，組織蛋白酶K抑制劑(Odanacatib)可以通過抑制破骨細胞活性而降低骨代謝態勢，抑制骨纖維膠質分解而抑制骨吸收，糾正骨代謝失衡[43]。

3.2.3單味中藥、組方及復方在骨質疏松治療中的應用：單味中藥、組方及復方制劑的分子生物學研究證實某些中藥具備抗骨質疏松效應?；贠P的病因及證候特點，以補虛、扶陽、行瘀等法為則。單味中藥在骨質疏松治療中的應用廣泛，如淫羊藿、骨碎補、淫羊藿、補骨脂、紅景天、鹿角膠、杜仲、續斷皂苷等藥物具備雌激素效應，部分藥物內含大豆異黃酮、雌二醇等生物成分，對雌激素受體有不同親和力，并以下游靶基因的反式激活或反式抑制模擬內源性雌二醇效應，抑制破骨細胞活性，促進成骨增殖分化[44]。同時對單味道中藥治療骨質疏松的藥物研究不斷深入，Lan等[45]在傳統中藥植物藥理實驗中發現，刺五加(cimicifuga heracleifolia，CH)、慈竹、黑升麻、蛇床子等中藥含有9,19-環芳烴三萜，具有鎮痛、抗炎的類激素樣作用，但無雌激素樣副作用，可發揮抗骨質疏松效應。

在中醫“整體觀念，辯證論治”基礎上，完善中藥復方治療骨質疏松的配伍規律、療效關系，有關OP組方的分子生物學研究證實[46-47]其對骨質疏松治療具有多系統、多靶點整體調整效應，肝腎虧虛型多選用獨活寄生湯、杜仲壯骨丸、六味地黃丸；脾腎兩虛型多選用固本增骨方等；腎虛血瘀型可選通督活血湯、補腎活血通絡湯、桃紅四物湯等。復方制劑如骨疏康膠囊、金天格膠囊、仙靈骨葆膠囊、青蛾丸等均對骨質疏松具備正向調節作用。不同方劑作用靶點各異，但均對骨質疏松的治療發揮積極作用，部分中藥成分可調控血清MGPmRNA、MGP、S-CTX及骨橋蛋白等，發揮糾正骨代謝失衡效應，降低Ⅰ型前膠原氨基端前肽，提高骨量、促進成骨細胞增殖分化，從基因差異性、證型體質易感性等靶點調控骨質疏松。

3.3 瘥后防復，強骨柔筋

愈后調攝、柔筋正骨有益于防治骨質疏松復發，如《素問·異法方宜論》中所言：“圣人雜合以治，各得其所宜，故治所以異而病皆愈?！钡琴|疏松是一種漸進性的骨代謝疾病，完全治愈有悖于人體的生理發育、退化特性，骨質疏松的治療目的是緩解骨鈣丟失、延緩骨質疏松進展及防止并發癥的發生，此處所說的“愈后調攝”指的是骨質疏松所帶來的慢性疼痛、骨折等緩解后，應該積極采用中醫推拿、針灸及艾灸等方式進行整體調護。提高骨強度、柔順筋經，使骨肌系統趨向于“骨正筋肉”的筋骨平衡狀態[48]。中醫太極拳、八段錦、易筋經均能強筋正骨，增強骨肌應力刺激，誘導成骨增殖，提高骨骼生物力學性能。

4 結語

骨質疏松是骨肌系統疾病“隱形的殺手”，具有漸進性、隱匿性等特點，中醫歸為“骨痿”“骨枯”“骨痹”等范疇[49]。OP的危險因素貫穿“治未病”的“未病-已病-瘥后”三期，骨質疏松“未病期”，患者處于骨代謝失衡的“未病”代償狀態，并未表現出骨質疏松相關的慢性骨痛，此期可采用“未病先養、攝生保健，預防骨質疏松潛在風險”理念，篩選骨質疏松前期人群，進行健康宣教與預防。骨質疏松“已病期”，出現全身慢性骨痛與骨密度異常，甚至可發生脆性骨折，此期應遵循“已病早治，糾正骨代謝微生態漸進性失衡”理念，“多措施、多靶點”進行積極干預，骨礦化藥物、骨吸收抑制劑、骨生成促進劑、靶向藥物調控及中藥單體或組方在該階段應積極發揮作用，努力改善體內骨代謝失衡。骨質疏松“瘥后期”，骨質疏松的全身癥狀得到改善，骨代謝失衡得到了一定程度的糾正，應遵循“愈后調攝，強骨柔筋防復發”理念，積極進行非藥物依耐性的愈后鞏固鍛煉，如室外有氧運動、八段錦、太極拳鍛煉，以及多攝入“藥食同源”的補腎健脾之品?？傊?，中醫“治未病”思想在骨質疏松可控性危險因素的防治意義重大，衍生出的OP“分期分治”防治策略指導骨質疏松的階段性治療，“多點施策，異證異方，分期分治”的多軸多點治療策略能夠提升骨質疏松的臨床療效，降低骨質疏松的相關并發癥，提高生活質量及生存率。