基于“治未病”思想探討慢性腎臟病血管鈣化的危險因素及中醫藥防治措施

劉文娟 姜晨

[摘要] 目的 通過文獻分析慢性腎臟病血管鈣化的危險因素，為中醫藥預防慢性腎臟病血管鈣化提供理論依據及思路。 方法 檢索EMbase、PubMed、中國知網、萬方、維普收錄的研究慢性腎臟病血管鈣化危險因素的中英文獻，將符合搜索條件的文獻191篇，通過Cochrane 系統評價手冊進行文獻的選擇實施，排除不符合納入、排除標準的文獻154篇，對符合標準的37篇文獻進行危險性因素分析的研究;根據文獻研究所得的危險性因素，探索在中醫“治未病”思想指導下預防慢性腎臟病血管鈣化的措施。結果 與慢性腎臟病血管鈣化成正相關的危險因素包括年齡、透析齡、血FGF-23水平、高血磷、糖尿病、超敏C-反應蛋白、鈣磷乘積、甲狀旁腺激素、高脂血癥、高血鈣、BMI值、堿性磷酸酶水平等;與慢性腎臟病血管鈣化呈負相關的危險因素包括血清鎂水平、血紅蛋白水平、可溶性Klotho水平;在“治未病”思想指導下預防慢性腎臟病血管鈣化的措施有早期篩查，對FGF-23、血清鈣磷水平、甲狀旁腺素及血糖血脂情況進行隨訪和控制;選擇有研究證實的對血管鈣化有干預作用的中藥進行干預治療。 結論 基于中醫“治未病”思想，重視CKD血管鈣化的一級預防，運用中醫藥防治方法調節患者血管功能的平衡，干預鈣化進展，對預防血管鈣化及減少慢性腎臟病心血管并發癥具有重要意義。

[關鍵詞] “治未病”思想;慢性腎臟病;血管鈣化;危險性因素

[中圖分類號] R692.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）33-0035-06

[Abstract] Objective To analyze the risk factors of vascular calcification in chronic kidney disease through literature analysis， and to provide theoretical basis and ideas for the prevention of vascular calcification in chronic kidney disease by traditional Chinese medicine. Methods The Chinese and English literature articles were retrieved on the risk factors of vascular calcification of chronic kidney disease from databases such as EMbase， PubMed， CNKI， Wanfang and Weipu. 191 articles that met the retrieval criteria were selected and implemented through the Cochrane System Evaluation Manual. 154 articles that did not meet the inclusion and exclusion criteria were excluded. 37 articles that met the criteria were studied on the risk factor analysis; based on the risk factors obtained from literature research， the measures to prevent vascular calcification in chronic kidney disease under the guidance of the idea "prevention of disease" in traditional Chinese medicine were explored. Results Risk factors positively related to vascular calcification in chronic kidney disease were age， dialysis age， blood FGF-23 level， hyperphosphate， diabetes，high-sensitivity C-reactive protein， calcium-phosphate product， parathyroid hormone，hyperlipidemia syndrome，hypercalcemia， BMI value， and alkaline phosphatase level; risk factors negatively related to vascular calcification in chronic kidney disease were serum magnesium level，hemoglobin level， and soluble Klotho level; measures to prevent vascular calcification in chronic kidney disease under the guidance of the idea of "prevention of disease" included early screening， follow-up and control of FGF-23， serum calcium and phosphorus levels， parathyroid hormone， and blood sugar and blood lipids; the traditional Chinese medications that had been proven by research to interfere with vascular calcification were selected for interventional treatment. Conclusion Based on the idea of "prevention of treatment" in traditional Chinese medicine， emphasizing the primary prevention of CKD vascular calcification and using the prevention and treatment methods in traditional Chinese medicine to adjust the balance of patients' vascular function to intervene in the progress of calcification are of great significance for preventing vascular calcification and reducing cardiovascular complications of chronic kidney disease.

[Key words] Idea of “Prevention of disease”; Chronic kidney disease; Vascular calcification; Risk factors

慢性腎臟病（Chronic kidney disease，CKD）是全球性公共健康問題，CKD導致的鈣磷代謝紊亂、尿毒癥毒素、微炎癥、氧化應激等多種機制導致異位鈣化的發生。血管鈣化（Vascular calcification，VC）是CKD異位鈣化中具有代表性也是最常見的并發癥。血管鈣化是CKD并發心血管疾病的重要病理基礎，也是導致CKD患者發生嚴重心血管事件的獨立危險因素[1]。有研究表明[2]，腎臟替代治療患者發生冠狀動脈鈣化的概率是普通患者的10倍，而心血管疾病是導致CKD患者死亡的主要原因，因此有效防治血管鈣化對預防CKD患者心血管事件，降低CKD死亡率有重要意義。誘發CKD血管鈣化的危險因素復雜多樣，近10年有許多臨床研究報道，但這些研究病例數量偏少，入選人群各異，結論亦無統一定論。因此，明確CKD患者發生血管鈣化的危險因素將有利于臨床防治措施的制定，對提高CKD患者的長期生存率和生存質量有重大意義。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索PubMed、EMbase、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫。檢索年限均為建庫至2018年12月。英文數據庫以“Calcification，Vascular”or“Vascular calcification”or “Vascular calcinosis”or“Calcinosis，Vascular”or “Vascular calcinosis”and “Chronic kidney disease”or “Disease，Chronic kidney”or“Diseases，Chronic kidney”or“Kidney disease，Chronic ”and “Risk factor” or “Risk factors”為檢索詞。中文數據庫以“血管鈣化”“慢性腎臟病”“危險因素”為檢索詞。

1.2 納入標準

慢性腎臟病患者獲得血管鈣化的危險因素的研究，滿足隨機對照研究、隊列研究或橫斷面研究。

1.3 排除標準

①與慢性腎臟病患者血管鈣化無關的文章;②非慢性腎臟病患者血管鈣化危險因素的文章;③綜述類文章;④動物實驗類文章。⑤碩博士學位論文。

1.4 文獻選擇及質量評價策略

檢索EMbase、PubMed、中國知網、萬方、維普收錄的研究慢性腎臟病血管鈣化危險因素的中英文獻，將符合搜索條件的文獻191篇，按照Cochrane系統評價手冊[3]進行文獻的選擇實施，采用改良版Jadad評分的6分法評價證據質量[4]，以>3分以上為高質量證據。排除不符合納入、排除標準的文獻154篇，對符合標準的37篇文獻進行危險性因素分析的研究;根據文獻研究所得的危險性因素，探索在中醫“治未病”思想指導下預防慢性腎臟病血管鈣化的措施。

2 結果

2.1 檢索結果

經檢索篩選，共有191篇文獻符合搜索結果;經閱讀后根據納入與排除標準共篩選出37篇文獻進行研究，其中英文文獻15篇，中文文獻22篇，均為高質量研究。見圖1。

2.2 納入文獻情況

37篇納入研究的文獻主要以橫斷面研究為主，其次按照文章數量排序依次為臨床對照試驗、病例對照研究、縱向研究和隊列研究。見表1。

2.3 文獻中重要的CKD血管鈣化危險性因素

由表2可知文獻中所研究的CKD患者伴血管鈣化的主要危險因素可分為以下幾類：一般情況（高齡、CKD分期、透析齡、BMI異常高值、男性），合并病（糖尿病、高脂血癥、維生素D缺乏、低鎂血癥），CKD并發癥（高磷血癥、鈣磷乘積、IPTH、高鈣血癥），基因異常表達[可溶性Klotho（sKL）]水平、FGF23、MGP、FA、Sclerostin、COMP、BMP-2），治療藥物（PPI、華法林），其他化驗指標（超敏C反應蛋白、低血紅蛋白、ALP）;其中與慢性腎臟病血管鈣化呈正相關的因素，主要有年齡、透析齡、血FGF-23水平、血清磷、鈣水平、糖尿病、超敏C-反應蛋白、鈣磷乘積、甲狀旁腺素、血脂、BMI值、堿性磷酸酶ALP水平、男性、血清硬化蛋白水平（Sclerositin）、維生素K缺乏、使用質子泵抑制劑（PPIS）治療、使用華法林、CKD程度嚴重、血清胎球蛋白A（FA）、基質-γ-羥基谷氨酸蛋白（MGP）水平、營養不良-炎癥綜合征、高尿酸血癥伴痛風、軟骨寡聚集蛋（COMP）水平、骨形成蛋白-2（BMP-2）水平;與慢性腎臟病血管鈣化呈負相關的危險因素，主要有腹透患者ALP水平、血清鎂水平、血紅蛋白水平、可溶性Klotho（sKL）水平。其中，年齡、透析齡、血FGF-23多次被認為是影響CKD血管鈣化的獨立因素。

3 討論

慢性腎臟病的血管鈣化多見于慢性腎衰竭患者，隨著腎功能的下降和慢性腎臟病的進展，血管鈣化癥狀越來越突出。祖國醫學中“治未病”是重要的學術理論，《素問·四氣調神大論》有言：“圣人不治已病而治未病......夫病已成而后治之，亂已成而后藥之，譬如渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎”，體現了中醫學中“未病先防”的重要思想。這一思想可用以指導慢性腎臟病患者預防血管鈣化的發生。中醫學雖無“慢性腎衰竭”“慢性腎臟病”及“血管鈣化”的概念，但“慢性腎衰竭”可以與祖國醫學中的“關格”“癃閉”“腎衰”相對應，而“血管鈣化”應屬中醫學“脈痹”范疇。根據慢性腎臟病中腎衰竭患者發生血管鈣化的疾病特點，其病機為本虛標實，虛實夾雜;在疾病發展期間，由于正氣漸損、脾腎虧虛、臟腑功能受損而導致氣血運行不暢，水、痰、瘀、毒蘊結脈絡，日久而成“脈痹”。本病病機錯雜，一旦出現則難以逆轉，臨床治療困難。因此，從“治未病”理論出發，對照文獻分析得到的鈣化危險性因素中的可控因素，運用中醫學方法給予積極的預防和控制，或可成為防治CKD血管鈣化的有效途徑。

3.1 未病先防

慢性腎臟病的鈣磷代謝紊亂、尿毒癥毒素、微炎癥環境等是誘發血管鈣化的基礎，因此慢性腎臟病所出現的血管鈣化機制復雜。了解血管鈣化的高風險因素，對于血管鈣化的預防非常重要。通過文獻分析綜合得出的諸多血管鈣化風險因素中，可控因素有：糖尿病、血磷、血鈣、甲狀旁腺素、血脂、BMI值、維生素K缺乏、使用質子泵抑制劑、使用華法林、營養不良-炎癥綜合征、高尿酸血癥伴痛風、血清鎂水平、血紅蛋白水平。因此，在臨床上應根據CKD不同分期，早期篩查血管鈣化的危險因素。對于特定人群，如CKD合并有糖尿病、長期使用華法令、質子泵抑制劑、貧血、肥胖、痛風的患者應定期檢查血清鈣、磷、甲狀旁腺素水平，對頸動脈、主動脈、心臟瓣膜鈣化情況也應通過影響學檢查進行篩查。此外，在易感人群中糾正可控因素的失衡，針對鈣磷代謝紊亂、高脂血癥、高尿酸、貧血等情況，合理使用磷結合劑、擬鈣劑、降脂藥、維生素K、降尿酸藥物以及促紅素等，適當補充鎂制劑，控制體重等也可起到未病先防的作用。目前有研究[5]發現鎂對血管鈣化有顯著的保護作用，鎂作為營養補充劑或可應用于早期CKD患者血管鈣化的預防用藥。

3.2 虛邪賊風，避之有時

“血管鈣化”可與祖國醫學中的“脈痹”相對應。所謂痹者，如《素問·痹論》有言曰：“風寒濕三氣雜至，合而為痹”，王清任也曾在《醫林改錯》中提到“因不勝風寒濕熱......則血凝而為痹”。脈痹的病機之一也是感受外邪，邪氣內舍于心，久則為“脈痹”“心痹”。對腎衰患者而言，多為腎或它臟久病，遷延日久而來。此類患者久病體虛，氣血虧耗，陰陽失衡，更容易感受風寒濕三邪。因此適應節氣而防寒保暖，特別對于老年患者在寒冷季節保暖，避免冷刺激對血管產生痙攣，對于預防心血管突發事件尤為重要。

3.3 科學飲食，調暢情志

“脈痹”的主要病機是“血凝而不流”，明代醫家李梃也曾在《證治準繩》中提到“夫人飲食起居一失其宜，皆能使血瘀滯而不行”。對于CKD患者，高脂血癥及BMI高值都是發生血管鈣化的危險因素。此外，由于腎小球濾過功能下降常呈現高磷情況。因此，對于CKD患者應更加重視飲食調攝。注意控制體重，低蛋白低脂飲食，尤其控制磷的攝入從而預防血管鈣化。其次，愉悅身心，調暢情志對于防止血管鈣化也非常重要。《素問·痹論》曰：“淫氣憂思，痹聚在心”，《素問·舉痛論》曰：“思則氣結”，過度憂慮不利于血氣周流運行，為“脈痹”的產生提供了溫床，因此對于慢性腎臟病患者而言，擁有樂觀積極的心態和穩定的情緒對預防并發的心血管類疾病也不容忽視。

3.4 適度運動，通暢血脈

適度運動鍛煉以疏通筋骨經絡，是中醫防病養生的關鍵。研究發現[6]有氧運動可通過改善動脈粥樣硬化病變局部的炎癥狀態發揮抗動脈粥樣硬化作用。有氧運動聯合抗阻訓練能改善慢性腎臟病患者腎小球濾過率、血脂、血壓及蛋白尿，從而改善發生心血管疾病相關的危險因素[7]。《三國志·魏書·華佗傳》記載：“人體欲得勞動，但不當使極耳，動搖則谷氣消，血脈流通，病不得生，譬猶戶樞，終不朽也”。人體氣血津液循環往復，恰如流水，氣血貫通則正氣存內，邪不可干。故以自身運動調動體內氣血運行，使氣血在經脈中保持運行狀態，才能發揮充養臟腑經絡的功能。慢性腎臟病患者根據自身情況選擇五禽戲、太極拳、八卦掌、八段錦等中國傳統運動方式，或選擇拉伸、步行、快走，在醫生或康復治療師指導下進行恰當的抗阻訓練，不僅可控制BMI，還可預防血管鈣化和動脈硬化。

3.5 合理配合中藥治療

CKD血管鈣化是一個多因素所致的疾病，本研究得出的危險因素主要分為患者的一般情況、合并病、并發癥、基因異常表達、治療藥物、其他化驗指標等因素，這些因素間互相促進、刺激加重CKD血管鈣化的程度，因此僅依靠飲食起居來預防還不能達到預期效果，仍需要藥物的介入。通過以溫補脾腎、行氣、活血、化濁等為治則的中藥治療，調理CKD患者自身氣血陰陽失衡，使氣血生化有源，推動有力，從而不生脈痹。目前已有一些中藥的有效成分和中藥復方被初步證實能夠介導鈣化相關蛋白及基因的表達，從而干預血管鈣化，在臨證中可以相應增加這些中藥的應用。

針對“一般情況”的中藥改善策略，中醫治療使CKD緩慢進展，盡可能推遲透析，從而預先減低患者的透析齡。如孫蓓蓓等[8]將CKD3期的患者辨證施治，分別予脾腎氣虛（黨參、黃芪、白術、山藥）;脾腎氣陰兩虛（太子參、生黃芪、生地、山茱萸）;脾腎陽虛（黨參、生黃芪、仙靈脾、菟絲子）;風濕證：（鬼箭羽、米仁根、蟬衣、蠶繭殼、僵蠶）;濕熱證：（黨參、生黃芪、草果仁、蒼術、茯苓、黃連、制大黃）;以及血瘀證（加用丹參、川芎、桃仁、王不留行）等;在治療8周后，與對照組相比有明顯的延緩腎功能進展及進入透析的療效，因此臨床可以用中藥延緩CKD患者的發病進展，從而防治血管鈣化的發生。

針對“合并病”的中藥改善策略，臨床上常見糖尿病腎病（DN）的患者，而本研究認為糖尿病是CKD患者患血管鈣化的獨立危險因素，因此臨床中控制DN患者的血糖水平，對于預防其血管鈣化有著積極的意義。如蘇春燕[9]的研究將DN患者分為氣陰兩虛、脾腎陽虛、瘀血濁毒，分別以1號方（太子參、生黃芪、生地、麥冬）;2號方（生黃芪、白術、茯苓、陳皮、附子片）;3號方：（丹參、當歸、酒軍、紅花）治療，發現中醫組的糖化血紅蛋白達標率明顯高于西醫常規治療組，從而對于改善CKD患者的血管狀態及減輕、延緩CKD血管鈣化事件有著顯著的意義。

針對“鈣磷代謝紊亂”的中藥改善策略。鈣磷代謝紊亂是CKD患者獲得血管鈣化事件的主要因素，而隨著CKD病程的進展，患者出現此類合并癥的率越來越高，目前雖然西醫有對應的治療藥物，但造價高昂，患者難以承受，而中醫有研究表明，中藥治療對于改善CKD患者的鈣磷代謝紊亂狀態有顯著的療效，薛莉等[10]、許文娟等[11]的研究皆以CKD患者脾腎氣虛伴血瘀的病機出發，分別用益腎壯骨湯（制首烏、補骨脂、骨碎補、生苡仁、生大黃、當歸、生黃芪）隨證、益骨散（杜仲、補骨脂、續斷、當歸、酒大黃、牛膝、菟絲子、丹參等組成）治療，發現鈣磷代謝相關指標均有了顯著地改善，而這些指標都與CKD血管鈣化程度明顯相關。

針對“基因表達異常”其他危險因素的中藥改善策略。CKD患者體內毒素濃度高，內環境紊亂，因此極易刺激基因的異常表達，從而參與或啟動CKD常見的并發癥，進而促進血管鈣化的發生，因此控制基因的異常表達，檢測、控制基因表達產物的濃度也對于預防CKD血管鈣化有重要意義。目前中醫有部分關于此類的研究，如李揚等[12]的研究表明，基于尿毒癥的脾腎虛衰、濁毒內停的基本病機，用溫補脾腎的通淋湯（熟地黃、黃芪各25 g，墨旱蓮、山茱萸、山藥各15 g，茯苓、附子、澤瀉、肉桂各10 g，牡丹皮、五味子各5 g）治療該病導致的血管鈣化。結果表明通淋湯有顯著地降低BMP-2的表達，改善患者營養狀態的作用。其研究中涉及本研究闡述的鈣化危險因子：BMP-2和營養不良-炎癥綜合征，其中BMP-2是促使血管內皮發生鈣化沉積中的促骨鈣化因子[13]。鐘建等[14]根據慢性腎臟病脾腎衰敗、毒瘀內蘊的病理特點，以溫補脾腎、活絡瀉濁法為治則，運用溫陽通絡瀉濁方（炮附子10 g，淫羊藿10 g，當歸15 g，丹參15 g，紅花15 g，大黃12 g）治療慢性腎臟病所導致的心血管疾病。研究發現溫陽通絡瀉濁方可降低血透患者中與血管鈣化沉積呈正相關危險因子的水平，如：血脂、hs-CRP、血清 FGF-23、鈣磷乘積、甲狀旁腺素、ALP、血磷;升高血清Klotho蛋白水平以抑制鈣化。劉芳等[15]的研究納入40例CKD患者，以益腎湯（黃芪720 g，澤瀉240 g，五味子360 g，當歸240 g，芡實480 g，紅景天90 g）灌腸做結腸透析治療CKD血管鈣化;何錫坤等[16]納入80例腹膜透析患者，他們認為CKD患者多以脾腎虧虛為本，以瘀血、濕濁、痰飲為標，應標本同治，故在腹膜透析基礎上聯合化瘀益腎方（黃芪20 g，茯苓15 g，五味子12 g，丹參20 g，芡實12 g，紅景天12 g）。兩項研究均表明中藥治療可降低血清促血管壁細胞黏附因子ICAM-1、VCAM-1水平，減輕外周邊動脈硬化。復方黃連制劑是由古方黃連解毒湯加甘草調制而成，方欣等[17]研究證明，該制劑對于華法令和維生素D3誘導的大鼠血管鈣化模型中血管鈣化有明顯的預防和治療作用，復方黃連制劑可以通過增加骨保護素的表達，通過其抑制破骨細胞分化，抑制其骨吸收活性及凋亡的作用減少血管結構變化，從而防治血管鈣化。柳詩意等[18]觀察補腎活血湯（熟地黃10 g，補骨脂10 g，生黃芪15 g，丹參10 g，當歸15 g，酒大黃5 g）可以降低尿毒癥血管鈣化模型組大鼠的磷、甲狀旁腺素、BMP-2等危險因素水平，通過下調BMP-2/Runx2/Osterix信號通路減輕血管鈣化程度。

中醫的總體治則。以上是針對危險因素分別對應的治療策略，但中醫主張整體觀以及辨病辨證，且CKD患者多兼備以上所述的危險因素。目前CKD血管鈣化主要的辨治主張是針對本虛標實的病機特點辨證施治，如柳詩意等[19]認為慢性腎臟疾患遷延不愈，引起脾腎虧虛，濁邪壅盛，腎性骨病，腎元虧虛，瘀濁內阻，以補腎活血，祛瘀瀉濁為治則，根據證型辨治：心氣陰兩虛治宜益氣養陰，方用生脈散加炙黃芪;心陽虛治宜益氣溫陽，方用桂枝甘草湯加紅人參、炙黃芪、制附片等;心陽虛脫治宜回陽救逆，方用參附龍牡湯;水凌心肺治宜通心陽瀉肺水，方用苓桂術甘湯合葶藶大棗瀉肺湯。姜晨等[20]認為慢性腎衰尤其是腹膜透析患者中發生心血管病變主要是由于腎陽虛衰，痰瘀阻滯，治當振奮陽氣，祛痰化瘀，方多用真武湯、柴苓湯、失笑散等化裁，這些方法在改善CKD血管鈣化的臨床證候，延緩CKD患者血管鈣化進展方面都取得了不錯的效果，但目前對于中醫辨證預防治療CKD血管鈣化仍無定論，臨床上百家爭鳴，各有其特色，仍需要多中心的、樣本量較大的臨床對照研究驗證其療效。

綜上所述，慢性腎臟病血管鈣化屬中醫學“脈痹”，因其在“腎衰”基礎上發展而來，故本虛標實，病機復雜，在治療上尚存在困難，既成的鈣化難以逆轉，嚴重影響血管功能。因此，對于存在危險因素的慢性腎臟病患者應早期篩查、未病先防，基于中醫“治未病”思想，重視CKD血管鈣化的一級預防，運用中醫藥防治方法調節患者血管功能的平衡，干預鈣化進展，對預防血管鈣化以及減少慢性腎臟病心血管并發癥具有重要意義。

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（收稿日期：2021-06-15）